Для большинства моногенных наследственных заболеваний характерна генетическая гетерогенность. Это означает, что одно и то же по клиническим проявлениям заболевание может быть обусловлено различными генетическими дефектами. Это могут быть мутации в нескольких генах (локусная гетерогенность), или разные мутации в одном и том же гене (аллельная гетерогенность).

Идентичность клинических проявлений наследственных заболеваний при наличии локусной гетерогенности обусловлена, прежде всего, единством патогенетических механизмов. При этом белковые продукты генов могут функционировать в одних и тех же тканях в качестве структурных белков, имеющих сходные функции, входить в состав ферментных систем, обеспечивающих различные этапы единого пути катаболизма субстратов или являться транспортными белками для определенной группы ферментных систем.

Примером локусной гетерогенности служит наследственная полинейропатия Дежерина-Сотта, характеризующаяся врожденной демиелинизацией периферических нервов. Клинические проявления этого заболевания возникают при наличии мутации в одном из четырех генов:
1) гене периферического белка миелина (РМР22), локализованном в области хромосомы 17 p1 1.2-12;
2) гене основного белка миелина (Ро), картированном на хромосоме 1;
3) гене раннего белка миелина (EGR2), расположенном на хромосоме 10;
4) гене периаксина(РRХ), обнаруженном на хромосоме 19.

Сходство клинических проявлений этих различных генетических вариантов обусловлено единством их патогенетических механизмов. Показано, что все четыре гена, ответственные за болезнь, экспрессируются в миелиновой оболочке периферических нервов, нарушение функционирования которой приводит к появлению идентичных симптомов врожденной полинейропатии. Еще одним примером локусной гетерогенности может служить группа наследственных заболеваний сетчатки -пигментных ретинитов, основным клиническим проявлением которых является прогрессирующее снижение остроты зрения, обусловленное нарушениями процессов фоторецепции. В настоящее время показано существование, по крайней мере 24 различных генов, мутации в которых приводят к нарушению функционирования белковых продуктов, участвующих в процессе фоторецепции в качестве структурных белков, ферментов и коферментов.

Наличие аллельной гетерогенности характерно практически для всех моногенных наследственных заболевании. В большинстве случаев наличие различных мутаций в одном и том же гене приводит к возникновению заболеваний со сходной клинической симптоматикой, с небольшими вариациями в степени генерализации процесса и тяжести течения, При этом фенотипическое разнообразие обусловлено следующими причинами;
1) разным механизмом действия мутаций на процессы трансляции белкового продукта (одни мутации могут вызывать полное отсутствие белка, другие приводят к снижению его количества, а третьи обусловливают изменение размеров мРНК);
2) наличием одного или нескольких генов-модификаторов, регулирующих экспрессию мутантного гена;
3) различиями в степени нарушения функций белка при мутациях, изменяющих аминокислотную последовательность отдельных доменов.

Показано, что клинические проявления заболеваний, вызванных миссенс-мутациями, как правило, менее выражены, чем в случае нонсенс-мутаций или сплайсинговых мутаций. Иногда у больных, с аутосомно-рецессивными наследственными заболеваниями обнаруживаются различные мутантные аллели одного и того же гена. Клиническая картина у таких компаунд-гетерозигот отличается по тяжести от клинической картины у гомозигот по каждому из аллелей.

Однако, в ряде случаев, мутации в различных участках гена могут обусловливать возникновение совершенно разных болезней. В качестве примера можно привести два заболевания — спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди и синдром тестикуляриой феминизации, обусловленные различными мутациями в гене андрогенового рецептора, картированного на Х-хромосоме. Первое заболевание связано с поражением двигательных нейронов спинного мозга и ствола мозга и проявляется мышечной слабостью и атрофией мышц плечевого пояса, нарушением глотания и дыхания, гинекомастией и рядом других симптомов. Тип мутаций в гене при этой форме спинальной амиотрофии относится к группе «динамических» и характеризуется увеличением количества тринуклеотидных CAG-повторов в первом экзоне гена. Второе заболевание относится к группе синдромов нарушения половой дифференцировки, основные проявления которого связаны с нечувствительностью андрогеновых рецепторов к дигидротестостерону. При этом у человека с мужским кариотипом (46, XY) наружные половые органы сформированы по женскому типу, однако, влагалище заканчивается слепо, а матка отсутствует. Основной тип мутации в гене при этой патологии—однонуклеотидные точковые замены, приводящие к инактивации андрогенового рецептора.

- Читать далее "Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней."