1. Функциональные сенсоры кислорода
2. Адаптация сосудистого снабжения
3. Резюме
4. Список использованной литературы

а) Функциональные сенсоры кислорода. В эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов существуют функциональные «сенсоры кислорода»; при острой и хронической гипоксии они запускают расширение сосудов и, следовательно, усиление кровоснабжения или экспрессию генов, индуцированную гипоксией.

1. Сенсоры кислорода в эндотелии сосудов. Адаптация поступления кислорода к соответствующей потребности ткани является важным условием для эффективного функционирования органов. Поэтому неудивительно, что наряду с «классическими» хемосенсорами в каротидных и аортальных гломусах парциальное давление кислорода в крови также определяется функционально с помощью локальных «сенсоров».

Снижение P_O2 вызывает увеличение концентрации кальция в эндотелии кровеносных сосудов, что приводит к усиленному синтезу сосудорасширяющих эндотелиальных факторов, прежде всего простациклина и NO.

2. Сенсоры кислорода в гладких мышцах сосудов. Гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, кроме того, обладают каналами K⁺_АТФ, которые активируются при снижении соотношения АТФ/АДФ, вызванном гипоксией. В результате увеличения калиевой проводимости происходит гиперполяризация клеточной мембраны и, следовательно, расслабление гладкомышечных клеток и расширение сосудов.

Повышение P_O2 (гипероксия, например, при вдыхании чистого кислорода), напротив, вызывает общее сужение периферических сосудов.

3. Эритроциты как сенсоры кислорода. Наряду с клетками стенки кровеносных сосудов эритроциты являются частью сигнальной системы, которая при снижении парциального давления кислорода усиливает кровоток. В экспериментах на животных было установлено, что снижение P_O2 в крови вызывает усиленный выброс АТФ из эритроцитов, что стимулирует интенсивное выделение сосудорасширяющих сигнальных веществ простациклина и оксида азота клетками эндотелия.

4. Экспрессия генов, индуцированная гипоксией. Парциальное давление кислорода влияет на стабильность семейства транскрипционных факторов, основным представителем которого является фактор 1α, индуцируемый гипоксией (hypoxia-inducible factor 1α, HIF1α). HIF1α — это белок, постоянно образующийся во всех клетках организма.

При нормоксии гидроксилируется один или два остатка пролина в белковой цепи фактора транскрипции, что служит предпосылкой для его убиквитинирования и последующего распада в протеасомах.

В условиях гипоксии функционально действующие в качестве сенсоров кислорода HIF1α-пролил-4-гидроксилазы оказываются не в состоянии гидроксилировать HIF1α (K_m трех известных изоферментов составляет 30-250 мкм О₂, что в водном растворе соответствует парциальному давлению О₂, равному 20-180 мм рт. ст. при 37 °С).

Белок, который больше не деградирует, после фосфорилирования проникает в ядро клетки, где связывается с конститутивно синтезируемым HIF1α с образованием гетеродимера. Комплекс белков связывается с чувствительными к гипоксии элементами (hypoxieresponsive elemente, HRE) в промоторах различных генов, что приводит к их усиленной экспрессии (рис. ниже).

Описанные механизмы участвуют в интенсивном синтезе эритропоэтина, например при нахождении на большой высоте. Они также обусловливают синтез эндотелиального фактора роста сосудов VEGF (vascular endothelial growth factor), который играет чрезвычайно важную роль при образовании новых сосудов (ангиогенез).

5. Зависимая от P_O2 регуляция окислительно-восстановительного статуса. Кроме пути регуляции через HIF1α существуют и другие сигнальные пути, зависимые от парциального давления кислорода и влияющие на экспрессию генов. К ним относятся зависимые от P_O2 изменения концентрации свободных радикалов кислорода и окислительно-восстановительного статуса (соотношение НАД⁺-НАДН) клеток.

б) Адаптация сосудистого снабжения. Хронический недостаток кислорода приводит к выработке факторов роста и к образованию новых или расширению уже существующих кровеносных сосудов.

1. Ангиогенез. Недостаток кислорода и глюкозы стимулирует образование и секрецию факторов роста, которые индуцируют рост новых кровеносных сосудов из уже существующих (ангиогенез). Этот процесс прежде всего является функцией эндотелиальных клеток, которые вырабатывают VEGF и экспрессируют рецепторы для этого фактора роста. VEGF стимулирует миграцию эндотелиальных клеток из сосудистой сети, а затем образование первичных эндотелиальных трубок.

Под влиянием тромбоцитарного фактора роста PDGF (platelet-derived growth factor) перициты и мышечные клетки прикрепляются к эндотелиальной трубке, в результате появляется новый стабильный кровеносный сосуд. В процессе стабилизации участвуют VEGF, а также эндотелий-специфический фактор дифференциации ангиопоэтин 1.

2. Артериогенез. Косвенно локальная гипоксия при окклюзии сосудов также приводит к артериогенезу, т. е. к росту уже существующих, мелких коллатеральных сосудов, ближайших к гипоксической области. В этих сосудах наблюдается усиленная экспрессия фактора адгезии МСР1 (monocyte chemoattractant protein 1), что приводит к инвазии моноцитов в стенку сосудов. Моноциты высвобождают цитокины, что вызывает сильный рост коллатералей.

Артериогенез играет важную клиническую роль в усилении вазоконстрикции, например сосудов сердца или крупных артерий конечностей. При окклюзии сосуда проводимость коллатералей может быть нарушена настолько сильно, что происходит функциональное перекрытие сосуда.

в) Резюме. Кислород как сигнальная молекула. Кислород в ткани не только служит субстратом для энергетического обмена веществ, но имеет и сигнальные функции.

В эндотелии, эритроцитах и гладкой мускулатуре кровеносных сосудов он вызывает зависимые от PO2 изменения активности транспортных белков, ионных каналов мембраны и ферментов, которые действуют как функциональные сенсоры кислорода. Активизация сенсоров кислорода приводит к усиленному образованию сосудорасширяющих факторов и к вазодилатации.

Последнее возникает из-за вызванных гипоксией изменений мембранного потенциала гладкомышечных клеток сосудов вследствие активирования калиевых каналов. За счет этих механизмов происходит резкое усиление кровотока и улучшение снабжения ткани кислородом.

При длительной гипоксии О₂-чувствительные гидроксилазы и фактор транскрипции HIF1α запускают экспрессию генов, что приводит к усилению гликолитического обмена, эритропоэза, а также улучшенному снабжению кислородом за счет образования новых сосудов или роста уже существующих.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Кислород как повреждающий фактор - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.7.2025