1. Активные формы кислорода
2. Появление активных форм кислорода
3. Двойная функция активных форм кислорода
4. Антиоксидантные защитные механизмы
5. Реперфузионные повреждения
6. Резюме
7. Список использованной литературы

а) Активные формы кислорода. Радикалы кислорода и активные формы кислорода повреждают мембраны клеток и подавляют их функции.

1. Активные формы кислорода. К активным формам кислорода (АФК) относят радикалы кислорода и крайне реакционные соединения кислорода. Радикалы — это молекулы или соединения, обладающие одним или несколькими неспаренными электронами. Кислород в соответствии с этим определением тоже является радикалом, поскольку имеет два неспаренных электрона, вследствие чего молекула кислорода стремится присоединять электроны.

При связывании электрона образуется супероксид-анион O₂^-, который также является радикалом (поскольку все еще обладает одним неспаренным электроном) и очень легко может реагировать с другими соединениями. После связывания еще одного электрона образуется пероксид водорода (Н₂О₂), который блокирует гликолитические ферменты и в присутствии Fe²⁺ может окислять многие органические молекулы.

Он не является радикалом, обладающим повышенной реакционной способностью. Еще более высокую степень окисления кислород имеет в гидроксильном радикале (ОН^-). Связывание электронов кислородом ускоряется в биологических растворах за счет присутствия ионов металла, которые действуют как катализаторы.

2. Повреждения клеток. Все три активные формы кислорода, О₂, Н₂О₂ и ОН^-, могут взаимодействовать в организме с другими многочисленными молекулами и соединениями, например липидами, с образованием новых радикалов (радикальная цепная реакция), из-за чего возникают нарушения целостности мембран клеток.

Последствием этих нарушений являются усиленный вход кальция в клетки и нарушение функционирования многих рецепторов. В самой клетке прежде всего могут нарушаться целостность митохондриальных мембран и, следовательно, окислительный обмен веществ, а также ДНК.

б) Появление активных форм кислорода. Активные формы кислорода возникают в различных ферментативных реакциях, которые протекают либо конститутивно, либо при недостатке кислорода в клетках.

1. Образование супероксид-анионов. Важным источником для появления супероксид-анионов в клетках организма являются некоторые комплексы дыхательной цепи. Примерно 1-3% задействованных в дыхательной цепи молекул кислорода превращаются в O₂. Концентрация O₂ в клетках увеличивается при возрастании парциального давления кислорода.

В лейкоцитах и в клетках стенки сосудов супероксид-анионы преимущественно образуются при реакциях, которые катализируются специфическими для этих клеток изоформами НАДФН-оксидазы. Прежде всего анионы O₂ возникают при патофизиологических условиях, а также при повышенной активности фермента ксантиноксидазы, который окисляет (гипо)ксантин до мочевой кислоты. Фермент обычно функционирует как ксантиндегидрогеназа и, как правило, переносит электроны на НАД⁺.

Под влиянием протеолитических ферментов, которые образуются в большом количестве при воспалениях, или недостатке кислорода, или после окисления тиольных групп, ксантиндегидрогеназа работает как ксантиноксидаза, и переносит электроны на кислород.

2. Образование перекиси водорода. Пероксид водорода (Н₂О₂) образуется в клетке из двух молекул О₂ и двух протонов Н⁺, преимущественно как продукт фермента супероксиддисмутазы (СОД), который в двух изоформах присутствует в цитозоле или митохондриях. В соматических клетках пероксид водорода расщепляется каталазой на Н₂О и О₂.

СОД и каталаза считаются антиоксидантными защитными ферментами, поскольку в физиологических условиях они поддерживают внутриклеточные концентрации О₂ и Н₂О₂ на низком уровне. Опыты на трансгенных животных показали, что избыточная экспрессия СОД может снижать токсические последствия гипероксии, тогда как делеция гена усиливает их.

в) Двойная функция активных форм кислорода. Активные формы кислорода являются важными сигнальными молекулами в клетке; если они образуются в избытке, то повреждают структуры клетки и ферменты.

1. Концентрация O₂ определяет эффект. В норме концентрация анионов О₂ в клетках весьма низка. Некоторые функции клетки нарушаются, если концентрация О₂ падает ниже нормы. Очевидно, наличие супероксид-анионов или радикалов кислорода в низких концентрациях необходимо для нормального функционирования клеток. Например, супероксид-анионы увеличивают степень фосфорилирования рецептора инсулина и облегчают активацию многочисленных факторов транскрипции, таких как NFkB и АР1.

В более высоких концентрациях супероксид-анионы затормаживают синтез важных ферментов энергетического метаболизма, например, аконитазы. Кроме того, они ограничивают синтез ДНК посредством ингибирования рибонуклеотидредуктазы и, таким образом, действуют как токсичный для клеток фактор. Наконец, они реагируют с эндотелиальным вазодилататором оксидом азота (NO), который воздействует на эндотелий и расширяет сосуды, а его инактивация приводит к их сужению.

Супероксид-радикалы влияют также на ремоделирование сосудов (атеросклероз) и обычно подавляют продукцию NO. При ряде сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, повышенная концентрация O₂ в клетках стенок сосудов патогенетически играет важную роль прежде всего за счет инактивации NO. С образованием супероксид-аниона связаны ангиотензин II и вызванное давлением растяжение стенки сосудов.

г) Антиоксидантные защитные механизмы. Ферменты и молекулы, действующие как антиоксиданты, снижают концентрацию активных форм кислорода в клетках и плазме крови.

1. Ферментативное расщепление активных форм кислорода. Поскольку АФК, образованные при гипероксии, реперфузии (см. ниже) и воспалениях, потенциально вызывают повреждения клеток, клетки располагают рядом антиоксидантных защитных механизмов. К ним относятся ферменты СОД и каталаза, которые контролируют концентрацию O₂ и Н₂О₂. Пероксидазы также каталитически расщепляют радикалы.

2. Антиоксиданты. Поскольку ионы металлов, таких как железо или медь, стимулируют окисление, металлосвязывающие белки, например трансферрин, гаптоглобин или церулоплазмин, действуют как антиоксиданты. Молекулы, которые минимизируют вредные эффекты радикалов в клетках (белки теплового шока), также следует отнести к этой группе. Наряду с ними большую роль в качестве перехватчиков радикалов играют альфа-токоферол (витамин Е), витамин С, глутатион, билирубин и мочевая кислота.

Однако гипотеза, что путем приема витамина Е или витамина С можно предотвратить вызванные радикалами изменения сосудов, по непонятным причинам не подтвердилась в исследованиях с большим числом пациентов.

д) Реперфузионные повреждения. Реперфузия ткани после ишемии дополнительно повреждает ткань; вредный эффект реперфузии обусловлен интенсивным образованием активных форм кислорода.

1. Реперфузия. При прерывании кровоснабжения в ткани в течение короткого периода возникает аноксия. Путем восстановления кровоснабжения (реперфузии) в течение предельного срока восстановления можно предотвратить повреждение ткани. При остром инфаркте миокарда, например, стараются предотвратить продолжительное повреждение ткани за счет быстрого восстановления функции поврежденной коронарной артерии — путем введения фибринолитиков или механически, с использованием дилатационного катетера.

Однако возобновление поступления кислорода в ишемизированную ткань при реперфузии может привести к тому, что произойдет еще большее ее повреждение (реперфузионные повреждения). Причиной этого является интенсивное образование супероксид-анионов и молекул пероксида водорода при повышении парциального давления О₂ в клетках. Аналогичный результат можно наблюдать на примере трансплантированных органов после их реперфузии.

2. Воспаление. Кроме того, недостаток кислорода при нарушении кровоснабжения и супероксиданионы, образующиеся при реперфузии, вызывают интенсивную экспрессию молекул адгезии в эндотелии кровеносных сосудов поврежденной ткани и миграцию лейкоцитов, аналогично тому как это происходит при воспалении. Образованные лейкоцитами радикалы дополнительно повреждают клетки (рис. ниже).

3. Предотвращение реперфузионных повреждений. Реперфузионные повреждения можно предотвратить с помощью приема антиоксидантов, например супероксиддисмутазы, витамина С или хелаторов металлов, однако их эффект проявляется в очень ограниченной степени. Исследования, проведенные на животных, показали, что если вводить препараты до появления признаков ишемии, то риск реперфузионных повреждений оказывается намного ниже, что указывает на то, что повреждающий эффект развивается сразу после восстановления кровоснабжения.

е) Резюме. Кислород как вредный фактор. В клетках постоянно образуются активные формы кислорода (АФК). В низких концентрациях они играют важную роль и являются внутриклеточными и внеклеточными сигнальными молекулами, однако в высоких концентрациях при взаимодействии с липидами, белками и ДНК вызывают тяжелые, отчасти необратимые, повреждения клеток.

АФК в основном возникают при гипероксии, реперфузии и воспалениях в ишемизированных областях ткани.

Различные клеточные ферменты, хелаторы металлов и перехватчики радикалов, например витамин С и глутатион, обладают антиоксидантным действием, поскольку снижают внутриклеточную концентрацию АФК.

- Вернуться в раздел "Физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.7.2025