а) Эпидемиология. Заболеваемость выбухающей дерматофибросаркомой колеблется в пределах от 0,5 до 1:100000, и потому она является самой распространенной кожной саркомой. Хотя в некоторых случаях это новообразование может наблюдаться при рождении или в раннем детском возрасте, чаще всего оно встречается в среднем возрасте. Не существует гендерной или расовой предрасположенности к данному виду опухоли, хотя пигментный вариант, известный также как опухоль Беднера, чаще встречается у чернокожих.

б) Этиология и патогенез. Гистогенез выбухающей дерматофибросаркомой (ВДФС) точно не ясен: рассматривались гипотезы фиброгистиоцитарной, чисто фибробластиче-ской и нейро-ассоциированной дифференциации. На молекулярном уровне выбухающая дерматофибро-саркома цитогенетически характеризуется реципрок-ной транслокацией t(17;22) (q22; q13) или, чаще — наличием добавочного кольца хромосомы, содержащей гибридный материал из t(17;22).

Транслоцированная хромосома и добавочные кольца содержат те же самые генетические перестройки. Транслокация t(17;22) переносит ген PDGFB на хромосому 22, что сопровождается мощной экспрессией гена коллагена 1 альфа 1 (COL1А1) на хромосоме 17. Ген PDFGB кодирует β-цепь PDGF, лиганда для рецептора тирозин-киназы клеточной стенки PDGFR (как PDGFR(3, так и PDFRa). PDGFβ является фактором роста, который действует как мощный митоген в отношении множества типов клеток соединительной ткани. Формирование объединения генов COL1A1-PFGFB приводит к обильному синтезу белка C0L1A1-PDGFβ. После трансляции связка СОL1A1-PDGFβ подвергается посттрансляционному процессингу, за счет чего формируется функционирующая PDGFβ.

Далее продукция PDGFβ приводит к аутокрин-ной стимуляции опухолевых PDGFR, за счет чего осуществляется выживание и воспроизведение опухоли. Эти данные свидетельствуют, что дезрегуляция экспрессии PDGF|3 в сочетании с аутокринной стимуляцией PDGFR является ключевым молекулярным событием в патогенезе выбухающей дерматофибросаркомы. Важно, что как фибросаркоматозная трансформация выбухающей дерматофибросаркомы, так и некоторые случаи поверхностной фибросаркомы (которые также могут отражать фибросаркоматозную трансформацию выбухающей дерматофибросаркомы) связаны с подобными изменениями транскрипции, на основании чего делается вывод о близком сродстве выбухающей дерматофибросаркомы и фибросаркомы.

У некоторых пациентов отмечались те или иные травмы в анамнезе. В свете этого особо важно, что описан рост выбухающей дерматофибросаркомы в области рубцов, в том числе хирургических, в местах ожогов и вакцинации.

в) Клиника. Выбухающая дерматофибросаркома (ВДФС) — это медленно растущая опухоль, которая часто поражает туловище и проксимальные отделы конечностей. Из-за вялого и безболезненного начала заболевания пациент может обращаться к врачу, когда размер опухоли составляет уже несколько сантиметров. Опухоль часто ошибочно квалифицируется как обычный шрам, келлоид или киста. Даже когда новообразование имеет возможность расти годами, оно обычно не сопровождается субъективными симптомами.

Клиническая морфология выбухающей дерматофибросаркомой (ВДФС) разнообразна. Наиболее распространенное проявление — это твердый плотный плоский инфильтрат, часто цвета неизмененной кожи, с красно-коричневыми экзофитными узлами. Чистые бляшкоподобные выбухающие дерматофибросаркомы, не образующие узелков или хотя бы одного узла, встречаются редко. Первоначально опухоль является очень подвижной, впоследствии, однако, образуются опухоли, тесно спаянные с окружающимися тканями. Кожа над образованием на последней стадии часто бывает истонченной и с телеангиоэктазиями. Кровотечения и изъязвления встречаются нечасто. Выбухающая дерматофибросаркома, вопреки своему названию, в некоторых случаях выглядит как невыбухающее атрофическое образование фиолетового цвета, напоминающее склеродермию или же склерозирующую базальноклеточную карциному.

Последняя форма чаще встречается в детстве. Пигментный вариант выбухающей дерматофибросаркомы называют опухолью Беднера.

Гигантоклеточная фибробластома считается вариантом выбухающей дерматофибросаркомы, точнее ее ювенильным вариантом. Гигантоклеточная фибробластома обычно формируется в дерме или подкожной жировой клетчатке туловища, бедер и паховой области. Подобный вариант манифестирует на значительно более раннем этапе жизни, нежели типичный, часто — в первые десять лет жизни, однако описаны и случаи в зрелом возрасте.

г) Гистология и иммуногистохимия. Выбующая дерматофибросаркома (ВДФС) ограниченной зоной дермальной пролиферации мономорфных узких или слегка округлых веретенообразных клеток с невыраженным полиморфизмом, расположенных в форме звезд. Обычно вовлекает эпидермис. Пролиферация, как правило, инфильтрирует подкожно-жировую клетчатку, изолируя адипоциты с формированием пустот (по типу «медовых сот» или «швейцарского сыра»). Периферия опухоли плохо различима, что делает затруднительным выделение ее границ при хирургическом удалении. В отличие от дерматофибромы, эта опухоль содержит намного больше клеток и обычно не содержит зрелого коллагена, находящегося между пучками веретеновидных клеток. Часто отмечаются митозы, высокая митотическая активность, как правило, коррелирует с ухудшением прогноза.

Различные описанные гистологические типы включают миксоидные, невроидные, фибросаркоматозные и гранулярные типы клеток. Опухоль может быть относительно мономорфной или проявляться комбинациями различных видов в пределах первичного новообразования или при рецидивах. Опухоль Беднара богата меланоцитами. Гигантоклеточная фибробластома характеризуется наличием гигантских клеток, неровной поверхностью, напоминающей сосудистую сетку и часто частично высланной гигантскими клетками, а также миксоидно-коллагенозными зонами, заполненными вытянутыми и звездчатыми клетками. В некоторых случаях выявляется смешение гигантоклеточной фибробластомы и ВДФС. Эти атипичные клетки формируют пучки в форме «елочки» (фибросаркома-подобное расположение). Подобные морфологические изменения обусловлены мутациями в сигнальном пути р53.

Очень чувствительным, однако неспецифичным маркером выбухающей дерматофибросаркомы является CD34. Клетки опухоли диффузно и стойко связываются с антителами к CD34 и виментином, однако чувствительность к CD34 может теряться в региональных лимфатических узлах. В частности фибросаркоматозные дифференцированные клеточные зоны могут быть негативными в отношении CD34. По некоторым данным клетки выбухающей дерматофибросаркомы являются положительными при исследовании на низкоаффинный рецептор фактора роста нервов р75. Также могут наблюдаться клетки позитивные в отношение фактора XI На. Дерматоэпидермальная зона данной опухоли негативна в отношении тенасцина. Опухолевые клетки негативны в отношение S100 белка, актина гладкомышечных клеток (АГК), десмина, кератина и эпителиального мембранного антигена (ЭМА).

В отличие от дерматофибросаркомы, стромелизин 3 в выбухающей дерматофибросаркоме не экспрессируется.

д) Течение и лечение. Выбухающая дерматофибросаркома (ВДФС) является медленно прогрессирующей злокачественной опухолью, имеющей склонность к диффузной инфильтрации через дерму в подкожную жировую клетчатку, однако с невысокой склонностью к метастазированию. Пожилой возраст, повышенный митотический индекс и высокая клеточность являются предикторами неблагоприятного прогноза. Приблизительно 30-50% опухолей этого вида рецидивируют на месте первоначального возникновения после простого хирургического иссечения. Достаточно часто встречаются и рецидивы после расширенного иссечения с удалением 1-3 см окружающей ткани до фасции или надкостницы. Наилучшие результаты могу быть достигнуты иссечением опухоли с применением микрографической хирургии по Мохсу. Однако стоит помнить, что использование замороженных срезов для оценки гистопатологии не так эффективно, как применение фиксированных формалином парафиновых срезов. В некоторых случаях разница столь велика, что может привести к установлению ошибочного диагноза.

Метастазирование выбухающей дерматофибросаркомы (ВДФС) встречается чрезвычайно редко, обычно метастазы возникают при многократно рецидивирующих опухолях. Наиболее характерными являются метастазы в легких, следующее по частоте — метастатическое поражение лимфатических узлов. Метастазирование служит неблагоприятным прогностическим признаком. Было предположено, что опухоли с фибросаркоматозными изменениями могут чаще рецидивировать или метастазировать. Установлено, что около 5% выбухающих дерматофибросарком трансформируется в обычную фибросаркому. Тем не менее, истинное число опухолей, подвергшихся фибросаркоматозному превращению неизвестно.

Стандартным подходом к лечению локализованного заболевания является хирургическое удаление. При стандартном иссечении для достижения этой цели может потребоваться отступ в 1-3 см. При этом доля локального рецидивирования весьма велика (13-52%), особенно в случае фибросаркоматозных выбухающих дерматофибросарком. Риск возникновения рецидива уменьшается при расширенном иссечении. В определении границ опухоли помогает патологическое исследование тканей во время операции. Изучение ряда случаев показало, что при ВДФС удаление опухоли по Мосу является крайне эффективным и обеспечивает чрезвычайно низкий уровень рецидивирования. Поэтому микрографическая операция по Мосу представляется предпочтительным подходом к лечению данного заболевания.

Роль лучевой терапии остается неясной. Адъювантная лучевая терапия после хирургического удаления является возможным вариантом, особенно когда границы после резекции позитивны, близки к самой опухоли, их негативность является спорной, либо в случае, если достаточно широкое иссечение приведет к формированию косметического или функционального дефекта.

Терапия, нацеленная на рецепторы PDGF, при помощи таких ингибиторов тирозинкиназы, как иматиниб или нилотиниб продемонстировала высокую клиническую эффективность в случае запущенных нерезектабельных опухолей или при данных о метастазах. Указанные вещества являются конкурентными антагонистами для участков связывания АТФ, блокируя передачу фосфатной группы от АТФ к субстратам тирозинкиназы. Такое связывание приводит к блоку передачи сигнала, ранее приводившего к пролиферации клеток. Клиническая активность иматиниба в случае нерезектабельных местных или метастатических опухолей была первоначально подтверждена в описаниях отдельных клинических случаев. Первое крупное исследование эффективности подтвердило клинический эффект.

Так, у всех восьми включенных в исследование больных с нерезектабельным местным опухолевым поражением был получен положительных эффект. У четырех из этих больных ответ был полным, у остальных четырех частичным, а полное выздоровление было достигнуто после дальнейшего хирургического удаления. С 2007 года иматиниб был одобрен в США и Евросоюзе как средство терапии у больных с нерезектабельными или метастатическими выбухающими дерматофибросаркомами. Однако эти наблюдения также послужили основой для предположения о возможности использования PDGFR-специфических ингибиторов тирозинкиназы для уменьшения бремени опухоли и облегчения резекции, а также как неоадъювантного агента после полной хирургической резекции особенно в случае фибросаркоматозных выбухающих дерматофибросарком, что должно сопровождаться улучшением прогноза. В США и Европе в настоящее выполняется несколько исследований на таких выборках пациентов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Десмоидная опухоль - эпидемиология, клиника, гистология, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.11.2018