Токсичность лекарств для местного лечения заболеваний кожи

а) Местные эффекты. Как носитель, так и его активные ингредиенты могут оказывать токсичное действие в месте применения. Местные побочные эффекты обычно второстепенные и обратимые. К основным побочным эффектам на коже относятся раздражение, аллергенное и комедогенное действия, атрофия, образование телеангиэктазий, зуд, жжение и боль. Механизм побочного действия может быть сравнительно простым, например иссушение рогового слоя (в частности, удаление кожного сала и масел под действием эмульсификаторов препарата) или же более сложным воздействием на клетки эпидермиса и дермы и структуры, которые этими клетками образованы (в частности, эпидермис, кожные придатки). Местное повреждение может проявиться либо прямо в месте применения препарата, либо в непосредственной близости от места аппликации. Более того, раздражение и повреждение могут появиться даже после прекращения применения лекарства. Часто терапевтический эффект активного ингредиента маскирует или сразу же излечивает токсические эффекты лекарственной формы, таким образом, острые токсические воздействия носят временный характер. Например, аллергический контактный дерматит на консервант в местном стероиде маскируется действием самого стероида.

1. Ирритативный контактный дерматит. Раздражение вызывается не столько пенетрацией лекарства, сколько его концентрацией. Так снижение концентрации раздражающего препарата может уменьшить риск побочных эффектов. Однако изменение формулы может ослабить эффективность препарата. Тем не менее нередко применение препаратов с меньшей концентрацией в течение более длительного периода времени является в той же степени терапевтически эффективным и при этом сводит к минимуму нежелательные побочные действия, как, например, в случае применения 2-5% препаратов бензоила пероксида по сравнению с его 10% концентрацией. Однако в некоторых случаях раздражение кожи является центральным аспектом эффективности лекарства. Примером служит, хотя и окончательно не подтвержденный, вывод о том, что фармакологическая эффективность таких иммуномодулирующих агентов, как имиквимод, может зависеть от усиления врожденного иммунного ответа (воспаления или раздражения).

2. Субъективный или сенсорный ирритативный контактный дерматит. Пациенты могут испытывать жжение или покалывание без признаков раздражения кожи после применения местного препарата. Некоторые вещества могут индуцировать сенсорный ирритативный контактный дерматит у предрасположенных лиц, к таким веществам относятся такролимус, сорбиновая кислота, пропиленгли-коль, бензоила пероксид, гидроксильные кислоты, меки-нол (mequinol), этанол, молочная кислота, азелаиновая кислота, бензойная кислота и третиноин.

3. Аллергический контактный дерматит. В отличие от местного раздражения, контактная аллергия зависит от местной пенетрации. Аллергия, конечно, развивается в процессе распознавания и презентации антигена, значит, перкутанная абсорбция лекарства должна быть на таком уровне, который гарантирует взаимодействие с иммунным эффекторными клетками кожи. Следовательно, контактная аллергенность лекарства наиболее значимым образом связана с перкутанной абсорбцией. В некоторых случаях контактная аллергия может иметь терапевтическое значение, например, в терапии пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой местными препаратами азотистого иприта. Сдвиг в популяции злокачественных Т-клеток цитокинового профиля от экспрессии Т-хелперов (Th) 2 к экспрессии ТЫ приводит к апоптозу злокачественных Т-клеток и регрессии опухоли.

4. Злокачественные опухоли. В редких случаях местная терапия может приводить к неоплазиям. О риске вторичных неоплазий, таких как кератоакантомы, базальные и плоскоклеточные карциномы, злокачественное лентиго и первичная меланома, сообщалось, в частности, при длительном применении препаратов азотистого иприта.

5. Другое. Сообщалось, что применение топических кортикостероидов на кожу в периорбитальной области индуцировало катаракту и повышало внутриглазное давление.

б) Системные эффекты. Следует всегда помнить о потенциальной системной токсичности местных препаратов. Хотя местные препараты обычно безопаснее, чем остальные способы приема лекарств, топические аппликации могут привести к системным токсическим эффектам, начиная от токсичности для органов (ЦНС, сердца, почек и т.д.), тератогенного и канцерогенного действия, вплоть до лекарственных взаимодействий. Такие последствия могут быть связаны как с самим лекарством, так и с его метаболитами и даже компонентами носителя.

Кинетика местных препаратов существенно отличается от кинетики лекарств, применяемых другими способами. Важным моментом является отсутствие у местного лекарственного вещества метаболизма при первом прохождении через печень. Это особенно важно для таких лекарств, как салициловая кислота, которая сравнительно безопасна при энтеральном приеме, но может оказывать токсичное действие на центральную нервную систему при местном применении. Кроме того, роговой слой, действуя в качестве резервуара, может накапливать большие количества местного лекарства, после чего следует длительный период диффузии в течение нескольких дней, во время которого лекарство постоянно поступает в системное кровообращение.

Перкутанная токсичность прямо связана с перкутанной абсорбцией. Поэтому на токсичность влияют и модулирующие абсорбцию факторы: концентрация лекарства, его носитель, применение окклюзии, анатомический участок кожного покрова и площадь поражения, частота применения, длительность терапии и состояние пораженной кожи. Например, 6% салициловая кислота в препарате «Eucerin» при его применении для лечения псориаза в течение 11 дней может привести к эпистаксису и потере слуха, а такая же концентрация салициловой кислоты в гидрофильном креме при применении под окклюзией для лечения дерматита в течение четырех дней (на одинаковой площади поверхности тела) может вызвать галлюцинацию. Повышению потенциала токсичности местных лекарственных средств, также как и назначаемых системных препаратов, способствуют заболевания печени и почек, поскольку влияют на клиренс лекарства.

У маленьких детей соотношение площади поверхности и объема тела повышено, поэтому они подвержены более высокому риску перкутанной токсичности, чем взрослые. Поэтому детям с распространенным поражением кожи необходимы альтернативные лекарства, иные лекарственные формы и другие схемы дозировки. При обострениях кожного заболевания (например, псориаза или атопического дерматита) пациентам нередко необходимо лечить большую площадь поверхности тела в течение сравнительно короткого периода. Во время таких эпизодов пациенты могут увеличивать дозу и частоту применения лекарства. В сочетании с вероятно повышенной перкутанной абсорбцией больной кожи эти условия увеличивают возможную системную токсичность, поэтому профилактика нежелательных побочных эффектов является жизненно важной. Чтобы уменьшить риск системной токсичности местных препаратов и увеличить терапевтический эффект, многие врачи предпочитают рациональное системное лечение (например, метотрексат, циклоспорин, инъекции или инфузии биологически активных препаратов или ультрафиолетовую радиотерапию) для тех пациентов, заболевание которых охватывает обширную площадь поверхности тела.

1. Реакции гиперчувствительности I типа. В редких случаях применение местных препаратов может спровоцировать анафилактический шок. Например, нанесение на больную или поврежденную кожу мази бацитрацин у восприимчивых лиц может вызвать реакцию гиперчувствительности немедленного типа (типа I). Такие реакции могут проявляться вначале местным, а затем генерализованным зудом и в итоге приводить к остановке деятельности сердца и легких. Неиммунологическая острая токсичность развивается при воздействии таких агентов, как пестициды и химические боевые отравляющие вещества, которые быстро проникают через кожу и достигают целевых органов.

2. Злокачественные новообразования. Системные ингибиторы кальциневрина повышают риск развития лимфомы и рака кожи. Однако местное применение таких препаратов не повышает риск рака кожи. Риск развития лимфомы при применении топических ингибиторов кальциневрина был оценен в исследованиях на животных. Этот риск повышался только тогда, когда уровни препаратов в крови были в 30 раз выше, чем уровни после местного применения у людей. Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность применения топических ингибиторов кальциневрина. Тем не менее, для получения долгосрочного профиля безопасности этого класса препаратов необходима дополнительная информация. Помочь в решении этого вопроса смогут данные двух долгосрочных исследований, проводимых в настоящее время.

3. Эндокринная система. В редких случаях местные кортикостероиды могут вызывать подавление системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, замедление роста, гипергликемию, ятрогенный синдром Кушинга и остеонекроз головки бедренной кости. Факторы, усиливающие абсорбцию лекарства, непосредственно связаны с усилением этих побочных эффектов, поэтому необходим тщательный контроль при назначении препаратов на обширные участки кожной поверхности, при длительном применении сильнодействующих кортикостероидов, при применении препаратов под окклюзией, при назначении кортикостероидов высокой фармакологической активности, а также у детей (ввиду повышенного соотношения площади тела к его массе).

При трансдермальном поступлении лекарства, в отличие от местного применения, используется местная аппликация терапевтического средства как способ системной терапии.С 1981 г. Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США одобрены трансдермальные пластыри (первый был для скополамина) для 13 различных лекарств, еще несколько препаратов проходят процедуру утверждения. Чаще всего используются пластыри с нитроглицерином и фентанилом (дурагезик). К преимуществам такого способа доставки относятся контролируемое высвобождение лекарственного вещества, постоянный профиль уровня препарата в крови с кинетикой нулевого порядка, отсутствие пика концентрации в плазме и, в некоторых случаях, улучшение комплаентности. Такие пластыри оставляются на период от 12 часов до одной недели. Пластырь состоит из пластиковой основы, резервуара медикамента, контролирующей скорость высвобождения оболочки или полимерной матричной системы для контролируемой диффузии и адгезивного компонента, прилегающего к коже. В качестве адгезивов чаще всего применяются акрилаты, силиконы и полиизобутилены. Такие пластыри прошли клинические испытания и одобрены для применения на бедрах, ягодицах, нижней части живота, верхней части рук и груди. Их применение на других участках может привести либо к сниженным, либо к повышенным терапевтическим уровням препарата в крови. К нежелательным побочным действиям пластырей относятся местное раздражение и аллергический контактный дерматит либо на адгезивное вещество, либо на само лекарство, что может потребовать прекращения лечения пластырем.

Местная терапия является основным направлением дерматологического лечения. Учет взаимосвязей между концентрацией лекарства, его пенетрацией и доступностью позволяет врачу максимально повысить эффективность и переносимость местной терапии. Знание особенностей местной и системной токсичности помогает выбрать подходящую и безопасную для пациента терапию и свести к минимуму нежелательные побочные действия. Надлежащий выбор местных препаратов и разъяснение пациентам правил их применения помогает оптимизировать терапевтические результаты.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Фармакокинетика местных лекарств: диффузия"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.8.2019

Ваши замечания и вопросы: