Вещество-носитель является неактивной частью местного препарата, которая служит для контакта лекарства с кожей. До середины 1970-х годов фармацевтические компании проводили мало испытаний, которые изучали бы влияние вещества-носителя на фармакологическую активность специфической лекарственной формы. Отсутствие научного анализа вещества-носителя приводило к распространению на рынке местных препаратов, которые при различных концентрациях одного и того же активного ингредиента обладали тем не менее одинаковой биодоступностью и потенциалом. Например, прежние формулы препаратов триамцинолона ацетонида в концентрациях 0,025%, 0,1% и 0,5% практически не отличались друг от друга по фармакологической активности. Современный подход к разработке лекарств, наоборот, направлен на максимальное увеличение биодоступности путем оптимизации вещества-носителя. Кроме того, в ходе современного процесса разработки лекарства при изучении реакции на определенную дозу вещества определяется максимально эффективная концентрация для данного носителя, любое дальнейшее увеличение которой не увеличит терапевтическую пользу.

Вещество-носитель местной лекарственной формы часто обладает неспецифическими полезными свойствами и оказывает охлаждающее, защитное, смягчающее, окклюзивное или вяжущее действие. Рациональная местная терапия включает подбор соответствующего вещества-носителя, которое будет содержать эффективную концентрацию лекарственного вещества. Носитель функционирует оптимально в том случае, если оно является химически и физически стабильным и неспособно инактивировать действующее вещество. Носитель не должен оказывать раздражающего и аллергенного действия, он должен быть косметически приемлемым и удобным в применении. Кроме того, носитель должен доставлять лекарство в фармакологически важный участок кожи. И, наконец, пациент должен согласиться использовать этот носитель, иначе комплаентность будет низкой. Например, хотя мази с точки зрения фармакодинамики более эффективны, чем кремы, пациенты обычно предпочитают кремы мазям, поэтому неудивительно, что в большинстве рецептов в качестве основы прописывается крем. В блоке ниже перечислены некоторые ингредиенты, которые часто применяются в местных препаратах. Многие из этих соединений в определенной лекарственной форме могут выполнять несколько функций.

а) Порошки. Порошки поглощают влагу и уменьшают трение. Поскольку порошки плохо задерживаются на коже, их используют главным образом в косметических и гигиенических целях. Обычно порошки применяют в ин-тертригинозных участках и на стопах. К нежелательным эффектам при применении порошков относятся слипание (особенно при применении на мокнущую кожу), образование корки, раздражение и формирование гранулемы. Кроме того, порошки могут попадать в дыхательные пути пациента. В большинстве порошков содержится окись цинка, обладающая антисептическим и защитным действием, тальк (состоящий в основном из силиката магния), обладающий смазывающим и подсушивающим свойствами, а также стеарат для улучшения прилипания к коже. Популярным порошком цвета кожи является каламин, который состоит из 98% окиси цинка и 1% окиси железа и действует как вяжущее вещество, облегчая зуд. К другим лекарствам в форме порошка относятся некоторые противогрибковые препараты.

б) Припарки. Под термином «припарка» понимают влажную, твердую, состоящую из частиц и иногда нагреваемую массу, которую накладывают на больную кожу. Ранее в припарки входили толокно, лекарственные травы, растения и семена. Современная припарка часто состоит из пористых «бисеринок» декстраномера. Припарки используются для очищения ран, а также как абсорбенты в экссудативных очагах, таких как пролежни и трофические язвы.

в) Мази. Мази представляют собой полутвердые препараты, которые легко распределяются по коже. Они могут выполнять функцию защиты, гидратации и смазки. Фармакологическая активность лекарственного вещества часто усиливается благодаря мазевой основе, которая способна повышать его проницаемость в кожу. Мазевые основы, применяемые в дерматологии, можно разделить на пять категорий: (1) углеводородные, (2) абсорбционные, (3) эмульсионные типа «вода в масле», (4) эмульсионные типа «масло в воде» и (5) водорастворимые основы. Дерматологи обычно называют мазями препараты с углеводородными или абсорбционными основами, препараты с эмульсионными основами типа вода в масле/масло в воде они считают кремами. С точки зрения фармацевтики все эти препараты являются мазями и специфически показаны для лечения лишенных волос (на ладонях и подошвах) и лихенифицированных участков кожи.

1. Углеводородные основы. Углеводородные основы, которые называют также маслянистыми, часто относят к эмолентам (смягчающим средствам), поскольку они препятствуют испарению влаги с кожи и состоят из смеси углеводородов различного молекулярного веса с вазелином (белый вазелин идентичен желтому вазелину, за исключением факта отбеливания). Такие основы жирные и пачкают одежду. Силиконовые мази состоят из чередующихся атомов кислорода и силикона, связанных с органическими группами, например, фениловой или метиловой, и отлично защищают кожу. Их можно применять при пеленочной сыпи, недержании, на участках колостомии. Углеводородные основы обычно стабильные и не содержат консервантов. Они не могут абсорбировать водные растворы и поэтому не могут быть включены в состав водорастворимых лекарственных препаратов.

2. Абсорбционные основы. Абсорбционные основы содержат гидрофильные вещества, способствующие абсорбции водорастворимых лекарств. К гидрофильным (полярным) соединениям относятся ланолин и его производные, холестерол и его производные и частичные эфиры полигидридных спиртов, такие как сорбитан моностеарат. Такие мази являются гидрофильными, обладают свойствами смазки и способны образовывать эмульсии. Они хорошо работают в качестве эмолентов и защитных препаратов. Эти мази жирные при применении, но их легче удалять, чем углеводородные основы. Вода в абсорбционных основах отсутствует. Примерами таких основ являются безводный ланолин и гидрофильный вазелин.

3. Эмульсии типа "вода в масле" (кремы). Эмульсии представляют собой двусоставные системы, включающие две или более несмешиваемых жидкости, диспергированных друг в друге с помощью эмульгатора. Эмульсия типа «вода в масле» по определению содержит менее 25% воды, дисперсионной средой при этом является масло. Эти два компонента остаются разделенными, пока их не взбалтывают. Эмульгатор (или сурфактант) растворим в обоих компонентах и окружает диспергированные капельки, не допуская их слияния. Примерами сурфактантов являются лаурилсульфат натрия, четвертичные соединения аммония, Спэны (сорбитановые эфиры жирных кислот) и Твины (полиоксиленсорбитановые эфиры жирных кислот). Для увеличения сроков хранения эмульсии часто добавляются консерванты. Эмульсии типа «вода в масле» менее жирные, легко наносятся на кожу и создают защитную масляную пленку, которая действует на кожу как эмолент, в то время как медленное испарение входящей в состав системы воды создает эффект охлаждения.

4. Эмульсии типа "масло в воде". Эмульсия типа «масло в воде» содержит более 31% воды. Фактически водный компонент в составе лекарственной формы может достигать 80%. Этот тип лекарственной формы чаще всего выбирается для доставки дерматологического лекарства. Эмульсия типа «масло в воде» наносится на кожу очень легко, смывается водой, менее жирная и легче удаляется с кожи и одежды. Такие эмульсии неизбежно содержат консерванты, в частности парабены, для предотвращения роста плесневых грибов. Кроме того, эмульсии типа «масло в воде» содержат гумектант (агент, который привлекает влагу в кожу), такой как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, чтобы предохранить крем от высыхания. Масляный компонент может содержать либо цетиловый, либо стеариловый спирт (парафиновые спирты) для придания стабильности и бархатисто-гладкого ощущения при применении на кожу. После нанесения такой эмульсии ее водный компонент испаряется, оставляя после себя небольшой гидратирующий слой масла и концентрированный лекарственный компонент.

5. Водорастворимые основания. Водорастворимые основания состоят либо преимущественно, либо полностью из различных политэтиленгликолей (ПЭГ). В зависимости от молекулярного веса ПЭГ представляют собой либо жидкости (например, ПЭГ 400), либо твердые вещества (ПЭГ 4000). Такие лекарственные формы растворимы в воде, не разлагаются и не поддерживают рост плесневых грибов, а поэтому не требуют консервантов. Они гораздо менее окклюзивные, чем эмульсии типа «вода в масле», не загрязняют одежду, не содержат жир и легко смываются с кожи. Без воды такая мазь плохо доставляет включенное в ее состав лекарственное вещество. Она полезна, когда врач желает получить высокую концентрацию лекарства на поверхности кожи при низкой перкутанной абсорбции. С таким типом основы создаются, например, местные противогрибковые препараты и местные антибиотики (такие как мупироцин).

Гели изготавливаются на водорастворимой основе с добавлением пропиленгликоля и/или пропиленгликолей с производными целлюлозы или карбополом. Гель состоит из органических макромолекул, равномерно распределенных в форме сетки в объеме жидкой системы. После нанесения геля его водный или спиртовой компонент испаряется, а лекарство депонируется в концентрированной форме. Тем самым обеспечивается быстрое высвобождение лекарства, независимо от его растворимости в воде. Гели популярны, поскольку они прозрачны и их легко как наносить, так и удалять. Кроме того, гели удобно применять на участки тела с волосяным покровом. Однако гели не обладают ни защитными, ни смягчающими кожу свойствами. Если гели содержат слишком высокие концентрации спирта или пропиленгликоля, они быстро высыхают и вызывают ощущение жжения на коже. Для предохранения гелей от высыхания требуются консерванты. В более современных формулах гелей иногда содержится гумектант глицерин, эмолент диметикон или вискоэластичный полисахарид гиалуроновой кислоты, которые в некоторой степени могут уменьшить связанное с применением гелей раздражение. Безводные гели на глицериновой основе применяются для плохо растворимых терапевтических агентов, таких как 5-аминолевулиновая кислота.

Микросферы или микрогубки создаются на водной основе. Лекарство, в данном случае третиноин, включается в пористые «бисеринки» диаметром 10-25 мкм. Бисеринки состоят из метилметакрилата и гликоль диметакрилата.

г) Пасты. Пасты представляют собой высокие концентрации порошка (до 50%), включенные в мазь, например в углеводородное основание или эмульсию типа «вода в масле». Порошок не должен растворяться в мази. Пасты обязательно более «густые», чем оригинальная мазь. К часто применяемым пастам относятся пасты с окисью цинка, крахмалом, карбонатом кальция и тальком. Пасты локализуют красящий или раздражающий эффект лекарства (например, антралина). Они также функционируют как непроницаемый барьер, выполняющий функцию защиты или противосолнечного блока. Пасты менее жирные и менее окклюзивные, чем мази, и обладают более выраженным подсушивающим действием.

д) Жидкости. Жидкости подразделяются на растворы, суспензии, эмульсии и пенки.

1. Растворы. Раствор предполагает растворение двух или более веществ до гомогенной прозрачности. Жидкая основа может быть водной, водно-спиртовой или безводной (спирт, масло или пропиленгликоль). Примером водного раствора служит раствор ацетата алюминия или раствор Бурова. Водно-спиртовой раствор, в котором концентрация спирта составляет примерно 50%, называется настойкой. Коллодий представляет собой безводный раствор пироксилина в смеси с эфиром и этанолом и наносится на кожу мягкой кисточкой. К эластичным коллодиям добавляется касторовое масло и камфара; они применяются для доставки, например, 10% салициловой кислоты в качестве каратолитика и кантаридина для лечения бородавок. Линименты — безводные растворы лекарств в масле и спиртовых растворах мыла. Масляная/мыльная основа облегчает нанесение препарата на кожу путем втирания или массирования. Линименты можно использовать против раздражения и зуда, а также в качестве вяжущих средств, эмолентов и анальгетиков.

2. Суспензии (лосьоны). Суспензия или лосьон представляет собой двухсоставную систему, состоящую из измельченного нерастворимого лекарственного вещества, диспергированного в жидкости в концентрации до 20%. Дозировка может стать неоднородной, если частицы суспензии слипаются и выделяются из гомогенной смеси, поэтому перед применением может потребоваться взбалтывание лосьона. Примерами лосьонов могут служить лосьон каламина, стероидные лосьоны и эмоленты, содержащие мочевину или молочную кислоту. После применения лосьона кожа становится прохладной вследствие испарения водного компонента. Лосьоны удобны в применении, они равномернее распределяются на пораженной поверхности, поэтому их часто предпочитают при лечении детей. Лосьоны обладают более выраженным подсушивающим действием по сравнению с мазями, при нанесении содержащих спирт препаратов на экзематозную или экскориированную кожу ощущается жжение. Лосьоны подходят для применения на обширных участках поверхности, поскольку их легко распределять.

3. Взбалтываемые взвести (болтушки). Болтушки — это лосьоны, к которым добавляется порошок для увеличения поверхности испарения. В результате усиленного испарения болтушки эффективно подсушивают и охлаждают влажную и мокнущую кожу. Обычно болтушки состоят из окиси цинка, талька, каламина, глицерина, спирта и воды, к которым могут добавляться специфические лекарственные вещества и стабилизаторы. Болтушки обычно имеют тенденцию к осаждению и получили свое название из-за необходимости взбалтывать препарат перед каждым применением, чтобы получить гомогенную суспензию. Кроме того, после испарения водного компонента из лосьона порошок может сбиваться в комочки и становиться абразивным. Поэтому пациентов инструктируют о необходимости удалять остатки частичек перед повторным применением болтушек.

4. Пенки. Пенки — это трехкомпонентные жидкости, состоящие из масла, органических растворителей и воды, которые содержатся под давлением в алюминиевых баллончиках. Пенки содержат углеводородный газ-вытеснитель, бутан или пропан. Пенистая структура образуется при нажатии клапана. При контакте с кожей структура пенки распадается, спирт испаряется в течение 30 секунд, и в коже остается минимальный остаток препарата. Спиртовой компонент действует как усилитель пенетрации, моментально изменяя барьерные свойства рогового слоя и ускоряя доставку лекарства по межклеточному пути. Предыдущие исследования показали, что пенки в качестве основы высокоэффективно доставляют большее количество действующего вещества с повышенной скоростью по сравнению с другими основами, которые традиционно зависят от гидратации межклеточных пространств в роговом слое. Пенки не ассоциируются с возрастанием побочных действий, и режим терапии при этой лекарственной форме лучше соблюдается пациентами, особенно при локализованных поражениях на волосистой части головы.

е) Аэрозоли. Местные аэрозоли применяются для доставки лекарственных веществ в форме растворов, суспензий, эмульсий, порошков и полутвердых консистенций. Аэрозоль — это сочетание лекарственного раствора с пропеллентом (беспримесным газом). Обычно в качестве пропеллента используются неполярные углеводороды. При применении на стертую или экзематозную кожу аэрозоли, в отличие от других лекарственных форм, не вызывают раздражения, особенно если состояние больной кожи делает аппликацию непосредственно на пораженный участок болезненной или затруднительной. Кроме того, аэрозоли распыляют лекарство тонким слоем с минимальными потерями, при этом неиспользованная часть препарата не подвергается загрязнению. Аэрозольные пены, сравнительно новый носитель для доставки лекарственного вещества, обычно применяются в сочетании с кортикостероидами, такими как бетаметазона валерат и клобетазола пропионат. Пена содержит действующее вещество в составе эмульсии с пенообразующим агентом (сурфактантом), растворителем (водой или этанолом) и пропеллентом.

При нанесении временно образуется пенная пространственная решетка пены, которая затем разрушается под воздействием тепла, исходящего от кожи и возникающего в результате втирания пены в кожу. Пены на спиртовой основе впитываются практически без остатка в течение секунд после нанесения. При этом кортикостероидный препарат в форме пены обладает фармакологической активностью, сопоставимой с активностью данного кортикостероида в сочетании с другими носителями. Хотя аэрозоли удобно применять (особенно на волосистые участки кожного покрова) и пациентам нравится эта лекарственная форма, ее недостатками являются высокая стоимость и потенциальный вред для окружающей среды.

ж) Усилители пенетрации:

1. Химические усилители. Усилитель пенетрации — это вещество, которое способно улучшить транспортировку лекарства через кожный барьер. Механизмами усиления пенетрации являются увлажнение кожи и взаимодействие с полярными головными группами молекул липидов. Вода, спирты (в основном этанол), сульфоксиды (диметилсульфоксид/DMSO), децилмеитил-сульфоксид/DCMS, азоны (лаурокапрам) и мочевина относятся к наиболее часто применяемым веществам. Мочевина действует как усилитель пенетрации благодаря своим кератолитическим свойствам и способности повышать содержание воды в роговом слое. Другие вещества, которые могут действовать как усилители: пропиленгликоль, сурфактанты жирные кислоты и сложные эфиры.

Для улучшения транспорта лекарства в кожу по трансклеточным и фолликулярным путям в дерматологии и косметологии часто применяются пузырьковые системы. Примеры пузырьковых систем включают липосомы (пузырьки на основе фосфолипидов), ниосомы (неионные сурфактантные пузырьки), пролипосомы и прониосомы, которые при гидратации превращаются соответственно в липосомы и ниосомы.

2. Физические усилители. Физические методы, такие как применение слабого электрического тока (ионтофорез), энергии ультразвука (фоно- или сонофорез), а также применение микроигл, повышают пенетрацию лекарства в кожу. Микродермабразия состоит в применении кристаллов (обычно окиси алюминия) на кожу и сбор этих кристаллов и кожных клеточных масс путем вакуумного отсоса. Этот метод изменяет архитектонику рогового слоя и таким образом усиливает пенетрацию лекарства и облегчает его абсорбцию.

з) Стабилизаторы. Стабилизаторы — это нелекарственные ингредиенты, к которым относятся консерванты, антиоксиданты и хелирующие агенты. Консерванты защищают лекарственную форму от роста микробов. Идеальный консервант эффективен в низких концентрациях против широкого спектра организмов, не вызывает сенсибилизации, не имеет запаха и цвета, стабильный и недорогой. К сожалению, идеальных консервантов не существует. Чаще всего в качестве консервантов применяются парабены, они активны против плесеней грибов и дрожжей, но менее эффективны против бактерий. К альтернативным консервантам относятся галогенированные фенолы, бензойная кислота, бензоат натрия, формальдегид и высвобождающие формальдегид агенты, а также ранее применявшийся тимеросал. Наиболее часто используемые консерванты могут действовать как контактные сенсибилизаторы.

Антиоксиданты и консерванты предохраняют лекарство или носитель от разложения в процессе окисления. Примерами антиоксидантов являются бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуен, применяемые в маслах и жирах. Аскорбиновая кислота, сульфиты и серосодержащие аминокислоты применяются в водорастворимых компонентах. Хелирующие агенты, такие как натрий EDTA и лимонная кислота действуют синергично с антиоксидантами, удерживая ионы тяжелых металлов в растворимом состоянии.

и) Загустители. Загустители усиливают вязкость продукта или суспензированных ингредиентов лекарственной формы. Примерами загустителей являются пчелиный воск и карбомеры. Вазелин, кроме функции в качестве мазевой основы, может добавляться к эмульсиям для увеличения их вязкости. В этом случае ингредиент, являясь частью носителя, оказывает и терапевтическое действие.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Токсичность лекарств для местного лечения заболеваний кожи"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.8.2019