Кожа обладает широким спектром ферментативной активности, включая окислительные, восстановительные и гидролитические реакции фазы I и реакции конъюгации фазы II, а также полный набор дополнительных, метаболизирующих лекарство ферментов. Метаболическая активность — основной параметр при создании пролекарств, она может влиять на биодоступность лекарственных веществ, доставляемых посредством дерматологических или трансдермальных препаратов.

Предполагается, что изменения в метаболизме кожи участвуют в целом ряде заболеваний, включая гирсутизм и акне, эти изменения также важны в связи с риском местного контакта с канцерогенами. Метаболический процессинг антигенов клетками Лангерганса участвует в презентации антигенов иммунной системе. Таким образом, метаболизм в структурных компонентах кожи играет важную роль в определении дальнейшей судьбы активного вещества при его местном применении.

Значительный кожный метаболизм отмечается у широкого спектра веществ с различными физико-химическими свойствами, включая стероидные гормоны эстрон, эстрадиол и эстриол, а также глюкокортикоиды, простагландины, ретиноиды, бензоила пероксид алдрин, антралин, 5-фторурацил, нитроглицерин, теофиллин и пропанолол. Недавно было показано, что ингредиенты красителя для волос ариламинового типа также подвержены метаболизму в коже людей и животных, что приводит к появлению N-ацетилированных метаболитов. Ответственным ферментом считается эпидермальная N-ацетилтрансфераза-1.

Например, у резус-обезьян кожный метаболизм уменьшал системную биодоступность нитроглицерина, назначаемого в форме трансдермального препарата, на 16-21% и гидролизировал практически 100% диэфира салицилата. Метаболические реакции удобно классифицировать по их кофакторной зависимости. Процессы, для которых требуются кофакторы, являются энергозависимыми и локализуются в жизнеспособных тканях. К наиболее изученным примерам относится взаимная конверсия стероидов (например, эстрона и эстрадиола) и окисление полициклических ароматических углеводородов монооксигеназами смешанной функции.

И, наоборот, при не зависящих от кофакторов процессах предполагается катаболизм, и они могут происходить вне жизнеспособных тканей, то есть в области перехода между роговым и зернистым слоями. Наиболее известными из этих процессов являются гидролитические реакции, такие как неспецифический гидролиз эфиров.

Метаболическая активность отмечается в:
1) микроорганизмах кожной поверхности,
2) кожных придатках,
3) роговом слое,
4) жизнеспособном эпидермисе и
5) дерме.

При определении участка наиболее значительного метаболизма следует принимать во внимание соответствующие ферменты и их специфическую активность, а также соотношение их объема с размером структурного компонента дермы. Так, хотя уровень многих ферментов наиболее высокий в эпидермисе, сравнительно большой размер дермального компонента может привести к его значительной роли в метаболизме местно применяемых лекарств. Еще одним важным аспектом является тот факт, что участвующие в кожном метаболизме ферменты могут индуцироваться при контакте с ксенобиотиками. Это явление подробно описано для различных монооксигеназ смешанной функции.

И, наконец, количественная и качественная экстраполяция результатов, полученных в моделях на животных, для человека не является надежной вследствие значительных видовых различий в метаболизме химических соединений.

Перкутанную абсорбцию и метаболизм лекарственных препаратов можно рассматривать как два процесса, кинетически конкурирующих друг с другом. Обычно вещества, которые остаются в коже на длительный период времени, подвергаются значительно более интенсивному метаболизму. Кроме того, на тип метаболизма действующего вещества может также влиять его лекарственная форма, как было показано на примере исследований метаболизма нескольких трансдермальных лекарственных форм для нитроглицерина. Включение усиливающих агентов в лекарственную форму повышало не только биодоступность нитроглицерина, но и отношение одного метаболического соединения (1,2-глице-рилдинитрата) к другому (1,3-глицерилдинитрату).

Этот факт может ограничить пригодность проводимых in vitro экспериментов для оценки значимости кожного метаболизма, поскольку in vitro не функционирует сосудистая система. Далее необходимо подчеркнуть, что трудно количественно экстраполировать уровень метаболизма для различных лекарственных форм, что имеет большое значение для оценки биоэквивалентности.

Однако несмотря на разнообразие связанных с кожей метаболических процессов, степень метаболизма обычно скромная и составляет около 2-5% абсорбированных веществ, хотя для N-ацетилирования ариламинов метаболизм поддается количественному вычислению. Метаболизм ограничен не только коротким периодом времени, которое вещество проводит в жизнеспособных слоях кожи, но и общим низким уровнем ферментативной активности. Так, во многих ситуациях имеющиеся ферменты насыщаются уровнем вещества, подвергающегося перкутанной абсорбции.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Фармакокинетика местных лекарств: резорбция"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.8.2019