- Приобретенный буллезный эпидермолиз — редкое аутоиммунное заболевание с образованием субэпидермальных пузырей и наличием аутоантител иммуноглобулина G к коллагену типа VII.

- Этиология неизвестна.

- Характерные признаки — хрупкость кожи, субэпидермальные пузыри, остаточное рубцевание и образование милиумов.

- Типичными зонами локализации являются участки, наиболее подверженные травмированию (кисти, стопы, локти, колени, крестцовая область, ногти, полость рта).

- Возможны ассоциации с системными заболеваниями, в частности с неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника. Могут наблюдаться эрозии слизистых и стеноз пищевода.

- Патологические изменения представлены субэпидермальными пузырями, фиброзом, милиумами. Прямая иммунофлюоресценция демонстрирует отложение иммуноглобулина G в зоне дермально-эпидермального соединения.

- Возможности терапии ограничены; во многих случаях лечение оказывается неэффективным.

а) Эпидемиология. Приобретенный буллезный эпидермолиз (ПБЭ) — спорадическое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, не обнаруживающее генетической, этнической или географической предрасположенности. Несмотря на отсутствие у ПБЭ менделевского типа наследования, определенная генетическая предрасположенность к ПБЭ и аутоиммунным реакциям была выявлена у афро-американцев юго-восточной части США. При наличии ПБЭ или буллезной формы системной красной волчанки у таковых пациентов регистрируется высокая частота фенотипа HLA-DR2.

Рассчитанный относительный риск развития приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) у афро-американцев юго-востока США, положительных на HLA-DR2, составляет 13,1. Данный факт свидетельствует о том, что ПБЭ и буллезная форма системной красной волчанки являются иммуногенетически родственными заболеванями, при которых ген HLA-DR2 либо участвует в запуске аутоиммунитета к коллагену якорных фибрилл, либо является маркером другого гена, находящегося с ним в неравновесном сцеплении.

б) Этиология и патогенез. Приобретенный буллезный эпидермолиз (ПБЭ) представляет собой хроническое заболевание с образованием субэпидермальных пузырей, связанное с аутоиммунными реакциями к коллагену (коллагену типа VII) якорных фибрилл, расположенных в зоне дермально-эпидермального соединения. Хотя точная этиология ПБЭ неизвестна, многочисленные данные указывают на аутоиммунную природу заболевания.

У пациентов с приобретенным буллезным эпидермолизом (ПБЭ) наблюдается присутствие аутоантител иммуноглобулина G (IgG) к коллагену типа VII в сочетании с нехваткой нормальных якорных фибрилл в зоне базальной мембраны, отделяющей эпидермис от дермы, и нарушением эпидермально-дермального соединения. Несмотря на приобретенный характер и типично позднее начало, около 100 лет назад заболевание было признано разновидностью буллезного эпидермолиза из-за схожести клинической картины ПБЭ с наследственными дистрофическими формами буллезного эпидермолиза у детей.

Прямая иммунофлюоресценция биоптата околоочаговой кожи пациентов с приобретенным буллезным эпидермолизом (ПБЭ) выявляет отложения IgG в зоне дермально-эпидермального соединения. Антитела приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) связываются с коллагеном типа VII, находящимся в составе якорных фибрилл.

Якорные фибриллы прикрепляют эпидермис и зону эпидермальной базальной мембраны к сосочковому слою дермы. И у пациентов с наследственными формами дистрофического буллезного эпидермолиза, и у больных ПБЭ наблюдается уменьшение количества якорных фибрилл в дермально-эпидермальном соединении. Для обоих заболеваний характерны хрупкость кожи, субэпидермальные пузыри, образование милиумов и рубцевание. Несмотря на различия в патогенезе, общим признаком ПБЭ и наследственных форм дистрофического буллезного эпидермолиза является нехватка якорных фибрилл.

Патологические изменения якорных фибрилл при наследственных формах дистрофического буллезного эпидермолиза обусловлены дефектом гена, кодирующего a-цепи коллагена типа VII. Данный ген расположен на коротком плече хромосомы 3 примерно на расстоянии 21 см от нулевого конца. Генетические дефекты при наследственных формах дистрофического буллезного эпидермолиза были идентифицированы в различных локализациях, однако тяжесть заболевания коррелирует со степенью изменений в коллагене типа VII и якорных фибриллах. В случае ПБЭ связывание IgG-аутоантител с a-цепями коллагена типа VII приводит к уменьшению количества якорных фибрилл, однако механизм этого процесса на данный момент неясен.

Возможно, что из-за воздействия аутоантител приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) вновь синтезируемые a-цепи коллагена типа VII оказываются не способны образовывать трехспиральные структуры и устойчивые якорные фибриллы. Ожоговые раны, покрытые слоями культивированных кератиноцитов, также имеют недостаточное число якорных фибрилл в первый год после трансплантации, при этом у пациентов отмечается спонтанное образование пузырей, сокращение периода расщепления эпидермиса и дермы и хрупкость кожи. Приведенные факты косвенно указывают на значимость якорных фибрилл для поддержания устойчивости дермально-эпидермального сцепления.

a-цепь коллагена типа VII имеет молекулярную массу в диапазоне 250-320 кДа. Данный коллаген состоит из гомотримера с тремя идентичными а-цепями. Каждая a-цепь имеет крупный глобулярный неколлагенозный аминовый конец — неколлагенозный домен 1 (NC-1), который составляет около половины всей массы a-цепи. Также в составе а-цепи присутствует спиральный домен с типичными повторяющимися участками глицин-X-Y. На карбоксильном конце расположен второй глобулярный неколлагенозный домен (NC-2), размер которого существенно меньше NC-1.

Большинство аутоантител приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) распознают четыре доминирующих антигенных эпитопа в домене NC-1 и не распознают спиральные домены или домены NC-2. Вероятно, домен NC-1 изначально является антигенным, так как моноклональные антитела против коллагена типа VII специфически распознают только субдомены NC-1.

Недостаточное количество якорных фибрилл у пациентов с приобретенным буллезным эпидермолизом (ПБЭ) наблюдается как в очаговой, так и в околоочаговой коже; механизм этого патологического явления неизвестен.

Ряд независимых наблюдений указывают на то, что в основе патогенеза приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) лежат аутоиммунные реакции. Во-первых, подтверждением патогенетической роли антител приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) служит тот факт, что у пациентов с системной красной волчанкой при наличии аутоантител к антигену ПБЭ развиваются обширные пузыри, что соответствует так называемой буллезной форме системной красной волчанки. Этот «естественный эксперимент» позволяет предположить, что аутоантитела ПБЭ способны нарушать сцепление между эпидермисом и дермой. Во-вторых, прямое доказательство патогенной природы аутоантител ПБЭ было получено в ходе недавних исследований пассивной передачи. Мы иммунизировали кроликов и получили высокий титр антисыворотки к домену NC-1 коллагена человека типа VII.

Это антитело было введено безволосым иммунокомпетентным мышам, в результате чего у животных развилось буллезное заболевание кожи, по многим признакам сходное с приобретенным буллезным эпидермолизом (ПБЭ) человека. У таких мышей образовывались субэпидермальные пузыри и наблюдался онихолизис на лапах. В крови у животных присутствовали циркулирующие антитела NC-1, а в зоне дермально-эпидермального соединения—отложения антител IgG к антигену NC-1. Кроме того, у мышей наблюдались отложения комплемента в зоне дермально-эпидермального соединения, спровоцированные комплексом антиген-а-утоантитело. Согласно исследованию Sitaru и соавт., введение поликлональных антител кролика в домен NC-1 коллагена типа VII у мышей также приводит к появлению субэпидермальных пузырей, напоминающих гистопатологические проявления ПБЭ человека.

Мы в свою очередь получили аффинно очищенные аутоантитела приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) человека к домену NC-1 и ввели их мышам, после чего у животных регистрировались клинические, гистологические, иммунологические и ультраструктурные характеристики, схожие с таковыми при ПБЭ человека. Описанные эксперименты по пассивному переносу вкупе с наблюдениями над патогенезом буллезной формы системной красной волчанки указывают на то, что аутоантитела ПБЭ с высокой степенью вероятности являются патогенными, инициируя расслоение дермально-эпидермального соединения.

Кроме животной модели приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) с пассивным переносом, Sitaru и соавт. создали активную животную модель приобретенного буллезного эпидермолиза (ПБЭ) путем иммунизации отдельных штаммов мышей фрагментами неколлагенового домена (NC-1) коллагена мыши типа VII. В этих моделях для развития ПБЭ у мышей необходимы активация комплемента альтернативным путем и NADPH-оксидаза для функции нейтрофилов. Мышиные модели ПБЭ с такими требованиями для компонентов воспаления могут лучше отразить воспалительные варианты ПБЭ, чем классический невоспалительный механобуллезный ПБЭ-фенотип, поскольку известно, что не все пациенты имеют фиксирующие комплемент антитела или патологию с участием нейтрофилов.

Альтернативно, мышиная модель могла бы отражать ранние процессы развития всех приобретенных буллезных эпидермолизов (ПБЭ), которые затем модифицируются у конкретных пациентов с приобретенным буллезным эпидермолизом (ПБЭ) под действием присущих им внутренних иммунорегулирующих процессов. Следующим этапом в понимании патогенеза ПБЭ будет установление связи механистических патогенных этапов заболевания с клиническим фенотипом болезни у пациента.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника приобретенного буллезного эпидермолиза"

1. Причины и механизмы развития приобретенного буллезного эпидермолиза
2. Симптомы и клиника приобретенного буллезного эпидермолиза
3. Анализы и гистология буллезного эпидермолиза
4. Дифференцциальная диагностика приобретенного буллезного эпидермолиза
5. Лечение приобретенного буллезного эпидермолиза