В 80-х годах XX века ультраструктурные исследования показали, что базальные кератиноциты эпидермиса пациентов с простым буллезным эпидермолизом (ПБЭ) типа Доулинг-Меара (Dowling-Meara) содержат плотные цитоплазматические включения, которые, как позже было установлено, состоят из неполимеризированного кератина. Одновременно проводившиеся генетические исследования продемонстрировали, что доминантно-негативные мутации кератина приводят к агрегации кератина промежуточных филаментов в культуре клеток и к потере прочности эпителия в условиях in vivo.

В начале 90-х годов XX века с простым буллезным эпидермолизом (ПБЭ) были связаны первые мутации в кератинах К5 и К14. При ПБЭ кератиноциты базального слоя, синтезирующие К5/К14, буквально разрывались в ответ на незначительную механическую травму кожи. Непрочность эпидермиса иногда наблюдается и в других участках кожи, где экспрессируются кератины К5/К14, например, в слизистой ротовой полости и роговицы. Аналогичным образом доминантные мутации кератинов Kl, К10 и К2е, экспрессируемых в супрабазальном слое, вызывают эпидермолитический гиперкератоз (ихтиоз), буллезный ихтиоз Сименса (Siemens) и другие сходные заболевания.

Результатом перечисленных исследований стало представление, согласно которому нарушение функции кератина влечет за собой структурные изменения и потерю прочности эпидермиса.

В отдельных случаях, в зависимости от заболевания, этот основной дефект сопровождается усиленной пролиферацией и гиперкератозом или изменением пигментации кожи. Таким образом, с мутациями кератина также связан длинный список дополнительных заболеваний, поражающих либо придатки кожи (волосы, ногти), либо эпителий слизистых (роговицы и полости рта).

Обобщая данные, полученные в ходе изучения заболеваний, связанных с расстройствами кератинизации, можно сделать следующие выводы. В большинстве из исследованных случаев отмечаются единичные миссенсные мутации с доминантно негативным действием. С определенной частотой наблюдаются также небольшие вставки и делеции. В данных условиях доминирование означает, что вызывающие заболевание мутантные кератиновые белки не вносят больших изменений в начальные стадии сборки (образование димеров и тетрамеров) до наступления этапа/этапов, на которых происходит включение структурной субъединицы в растущий полимер промежуточного филамента.

В зависимости от природы мутаций и их локализации в структуре кератинового белка, они могут оказывать самые разнообразные воздействия на сборку или организацию промежуточных филаментов в кератиноцитах, соответственно определяя тяжесть клинической картины.

Данная концепция также может быть применима к простому буллезному эпидермолизу (ПБЭ). Мутации вносят изменения в строение центрального «прямого» домена, что ведет к существенным нарушениям структуры кератина промежуточных филаментов, а в дальнейшем — к формированию агрегатов дефектно полимеризованного кератина. Все это приводит к тяжелым заболеваниям, что продемонстрировано на примере ПБЭ типа Доулинг-Меара.

Напротив, мутантные белки, которые провоцируют более легкую клиническую форму заболевания — простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ) типа Вебера-Кокэйна (Weber-Cockayne), в меньшей степени нарушают сборку кератина и не вызывают формирования агрегатов. Степень, в которой та или иная мутация кератина нарушает функционирование всей сети промежуточных филаментов, также зависит от количества потенциально излишнего белка промежуточных филаментов в клетке или же от способности клетки к синтезу резервного белка промежуточных филаментов.

Хотя предполагается, что эти мутации приводят к формированию фенотипа неустойчивых клеток, по крайней мере, отчасти, благодаря способности изменять клеточную механику, однако существуют доказательства того, что они влияют на регуляцию кератина, к примеру, с помощью посттрансляционных модификаций, и вызывают клеточную стресс-реакцию.

В настоящее время возможности терапии простого буллезного эпидермолиза (ПБЭ) ограничены, в основном, паллиативными методиками. Они включают уход за кожей, обработку кожных пузырей с целью профилактики вторичной инфекции, избегание механических травм.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Роговой конверт эпидермиса - состав, функции"

1. Клеточная и генная терапия стволовыми клетками эпидермиса
2. Классификация кератинов человека
3. Кератиновые белки промежуточных филаментов клеток кожи
4. Экспрессия генов кератина при дифференцировке эпидермиса
5. Функции кератина в эпидермисе и коже в целом
6. Патология кератина как причина кожных болезней
7. Роговой конверт эпидермиса - состав, функции
8. Защитная и барьерная функция кожи как органа
9. Строение и защитные функции рогового слоя эпидермиса кожи
10. Липиды рогового слоя эпидермиса кожи и его барьерная функция