Нокардиоз - краткий обзор:
- Аэробные грамположительные нитчатые бактерии.
- Повсеместно распространенная инфекция. Источник заражения — окружающая среда. Заражение происходит при первичном инфицировании травмированных участков кожи.
- Инфекции легких возникают в основном у лиц с иммуносупрессией, а инфекции кожи — у лиц с нормальным иммунитетом.
- Возбудителями кожных инфекций наиболее часто является Nocardia brasiliensis, реже — N. asteroides, N. otidiscaviarum и N. farcinica.
- Кожный нокардиоз может протекать в форме целлюлита или, что более характерно, в форме кожно-лимфатических узлов, по характеру напоминающих споротрихоз, при диссеминированном заболевании также наблюдаются кожные поражения.
- Диагностика основана на выявлении в клиническом материале при окрашивании по Граму мелких грамотрицательных ветвящихся бактерий, слабо окрашивающихся при окраске для кислотоусточивых бактерий. Диагностическое значение имеет выделение Nocardia sp. при микробиологическом исследовании, однако рост культуры необходимо контролировать в течение 5-7 дней.
- Лечение: сульфаниламиды.

а) Эпидемиология. Nocardia sp. — аэробные, грамположительные, нитчатые, крупные бактерии, обитающие повсеместно в почве и разлагающемся органическом и растительном материале. Они обнаруживаются в домашней пыли, песке на пляже, в земле, в садах и в бассейнах. Эти бактерии способны вызывать заболевания различных органов, включая кожу. В США ежегодно регистрируется приблизительно 1000 случаев нокардиоза. Кожные формы заболевания встречаются в 5-22% случаев. Более высокая заболеваемость первичным кожным нокардиозом в Европе может объясняться более частым выделением N. Brasiliensis из объектов окружающей среды. Случаи этого заболевания также были описаны в Индии и в Аргентине. Наиболее часто заболевании встречается у мужчин.

В 50% случаев поражаются лица с иммуносупрессией. При этом в основном развиваются поражения легких, системные инфекции и поражения ЦНС. Часто такие инфекции возникают у пациентов, перенесших трансплантацию органов, у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом), со злокачественными новообразованиями и у лиц, получающих терапию кортикостероидами. Первичные кожные поражения в основном выявляются у пациентов с нормальным иммунитетом. Подобные случаи редко регистрируются у детей в США, чаще на юге и юго-западе страны.

б) Этиология и патогенез нокардиоза. Среди Nocardia sp. клиническое значение имеет N. asteroides, наиболее часто ассоциирующаяся с заболеваниями легких и системными поражениями, и N. Brasiliensis, с которой наиболее часто связаны кожные инфекции. Другие патогенные виды включают N. farcinica, N. otidiscaviarum, N. nova, N. pseudobrasilensis, N. transvalensis и N. abscessus. Многие из этих видов были обнаружены лишь недавно, особенно микроорганизмы из группы N. asteroides, включая N. farcinica и N. nova. Интересно отметить, что Nocardia sp. относится к группе бактерий, называемых аэробными нокардиформными актиномицетами, которая также включает Mycobacterium, Соrynebacterium, Rhodococcusn Gordona.

В состав клеточной стенки всех этих микроорганизмов входит миколовая кислота, что объясняет разную степень кислотоустойчивости, выявляемую при соответствующей окраске. Предполагаемый возбудитель болезни Уиппла Tropheryma whippelii также относится к этой группе.

Обычно воспалительный ответ в инфицированных тканях характеризуется нейтрофильной инфильтрацией. В абсцессах обнаруживаются ветвящиеся, неравномерные по толщине нитевидные бактерии. Серные гранулы при первичном кожном нокардиозе обнаруживаются не часто; они описаны при диссемированных формах заболевания. Более часто они выявляются при клинической картине мицетомы.

Некоторые вирулентные штаммы Nocardia резистентны к опосредованному нейтрофилами уничтожению. Они могут блокировать фагосомно-лизосомное слияние in vitro, образуя L-формы, способные выживать внутри макрофагов. Существованием не имеющих клеточной стенки L-форм можно объяснить происходящие иногда поздние рецидивы. Присутствие супероксиддисмутазы в ростовой среде характерно для более вирулентных штаммов. Вирулентность также обусловливают комплексные гликолипиды клеточной стенки.

За первоначальной нейтрофильной реакцией следует в большей степени клеточно-опосредованный иммунный ответ, который отвечает за очищение от инфекции тканей легких и препятствует диссеминации. Если это не удается, хроническая нейтрофильная реакция приводит к более безболезненному течению.

Ослабленный клеточный иммунитет предрасполагает к инфекции пациентов с трансплантатами и СПИДом, причем пациенты с трансплантатами составляют в США до 13% случаев. Некоторые виды считаются более сложными для лечения: N. farcinica имеет высокую степень устойчивости к различным антибиотикам, особенно к цефалоспоринам третьего поколения и аминогликозидам. Еще один недавно описанный вид, N.pseudobrasiliensis, имеет более высокую степень диссеминации.

в) Клиника. Кожные поражения, обусловленные Nocardia, могут проявляться либо целлюлитом, либо, что более характерно, кожно-лимфатическими узлами с признаками споротрихоза. Кожные поражения возможны и при диссеминированной форме заболевания вследствие гематогенного распространения. В большинстве описанных случаев по частоте кожные проявления занимают второе место после поражения легких. Мицетома, вызываемая Nocardia, обсуждается в пункте «Клинические проявления» в разделе «Актиномицетома».

Факторы риска первичного кожного нокардиоза включают контакт с землей или песком при работе в саду или на ферме, а также травмы поверхностных слоев кожи при работе с комнатными растениями, вследствие падений на улице или несчастных случаев. Пациенты часто рассказывают про уколы шипами растений или сообщают о том, что недавно работали в огороде, что может навести на неправильный диагноз споротрихоза. Входными воротами инфекции также могут быть кошачьи царапины или укусы насекомых, особенно у детей.

Наиболее частым возбудителем первичного кожного нокардиоза служит N. brasiliensis, однако также описаны случаи, связанные с N. asteroides, N. otidiscaviarum, N. nova и N. farcinica. У большинства пациентов иммунитет не нарушен, однако кожные инфекции, обусловленные Nocardia, также могут возникать на фоне иммуносупрессии. В недавнем исследовании у пациентов с нокардиальной инфекцией и СПИДом кожные поражения были выявлены в 11% случаев. Обычно обнаруживались кожные абсцессы и гнойный аденит.

Также были описаны такие формы заболевания, как язвенно-буллезная, линейная/келоидная и нодуло-пустулярная, которая может принимать более специфический споротрихоидный характер. У пациентов может остро развиться гидраденит экзокринных потовых желез, либо заболевание может протекать в хронической форме с образованием гиперкератозных бляшек. Кожный нокардиоз может развиться внезапно, реактивироваться через несколько месяцев или лет или приобретать хроническое течение, продолжаясь до 10 лет. Описаны также случаи одновременного возникновения заболевания у супругов. Очень редко кожное заболевание может стать причиной системных поражений.

В форме целлюлита заболевание наиболее часто протекает с поражением нижних конечностей, в отличие от споротрихоидной формы, при которой наиболее часто поражаются верхние конечности. У детей наиболее часто развиваются целлюлит, абсцессы и лимфаденит, поражающий нижние конечности и туловище; в 20% случаев выявляются многоочаговые поражения.

Кожно-лимфатические формы при инфекциях кожи, обусловленных Nocardia, встречаются в 24% случаев. Заболевание было впервые описано Alarcon, который доказал, что возбудителем является N. brasiliensis; у пациента развился острый узловой гнойный лимфаденит после повреждения пальца шипом розы. Хотя наиболее часто патологический процесс локализуется на верхних конечностях, описаны случаи поражения нижних конечностей, шеи и лица. Для клинической картины характерно появление одиночной папулы или узла на верхних конечностях через 2-4 недели после попадания инфекции через кожу. Затем проксимальнее по ходу лимфоотока возникают новые узлы.

Первичный очаг первоначально горячий на ощупь и напряженный, а затем появляется флуктуация, и поражение изъязвляется. Невооруженным глазом можно увидеть гранулы. Дренирующиеся свищи возникают редко. Часто наблюдается регионарный лимфаденит, однако лимфангит нехарактерен.

Раневые инфекции грудины обычно развиваются через один месяц после операций на грудной клетке. Симптомы включают эритему, прозрачное или гнойное отделяемое, расхождение ран и/или повышение температуры. Единственным фактором риска, который можно установить, по всей видимости, является сахарный диабет. По крайней мере, во время одной вспышки заболевания N. farcinica была выделена при посеве с рук у анестезиолога. В другом случае остеомиелит грудины и абсцесс средостения был связан с профессией пациента (он переносил деревянные ящики с овощами, что могло стать причиной инфицирования), тогда как оперативных вмешательств и травм грудной клетки у него не было.

Заболевание легких — наиболее частая клиническая форма инфекции, однако по сравнению с первичными кожными поражениями она часто бывает обусловлена другими видами микроорганизмов (в большинстве случаев с N. asteroides). Заболевание может протекать в форме острой пневмонии или хронического процесса, сопровождающегося бронхопневмонией, абсцессами и формированием полостей. В 10% случаев при поражении легких происходит диссеминации с вовлечением кожи.

Бактериемия, обусловленная Nocardia, описана у пациентов со злокачественными новообразованиями, при этом наиболее часто удается выделить N. asteroides. Кожные и подкожные узлы и абсцессы формируются у многих пациентов, а в некоторых случаях входными воротами для инфекции может быть кожа. Хорошо известна нокардиемия, связанная с установкой катетеров.

г) Анализы при нокардиозе. Лабораторные методы, которые могут быть полезны для установления диагноза, включают непосредственный анализ клинических образцов, культуральное исследование и биопсию. Не стоит придавать слишком большое значение прямому микроскопическому исследованию для выявления гранул. Микроорганизмы имеют вид грамположительных ветвящихся нитевидных «гифов». Диагностическое значение имеет обнаружение ветвления под прямым углом. Нитевидные бактерии можно обнаружить при применении окраски для выявления кислотоустойчивых бактерий, включая метод Файта-Фарако и модифицированную методику Киниюна. Для выделения возбудителя культуральное исследование необходимо проводить в течение 2-3 недель. Микроорганизмы обычно растут на большинстве неселективных сред, используемых для выделения бактерий, микобактерий и грибов.

В связи с медленным ростом колоний Nocardia в течение срока от двух дней до двух недель на обычных культурных средах происходит избыточный рост бактерий, что затрудняет выделение этого микроорганизма из почвы и нестерильных участков. Nocardia не переживает ферментативные процессы, стандартно используемые для культивирования микобактерий. Может использоваться среда Тейера-Мартина и буферный угольный агар с дрожжевым экстрактом, а для предварительной обработки материала при необходимости применяют раствор соляной кислоты с низким pH, в котором материал выдерживают в течение четырех минут.

После первоначальной изоляции субкультуры следуют инкубировать при 25°С (77oF), 35°C (95oF), и 45°C (113 °F). N. asteroides лучше растет при 35°С (95°F). Макроскопически в культурах можно наблюдать картину как бы «посыпанных мелом» воздушных гиф; а на ранних стадиях роста они видны только в микроскоп. Цвет колоний комплекса N. asteroides варьирует от лососево-розового до оранжевого, в то время как N. brasiliensis обычно оранжевого цвета, а колонии N. otitidiscaviarum обычно бледные. Идентифицировать род можно по микроскопической и клональной морфологии, условиям роста, метаболизму глюкозы, производству арилсульфатазы, росту в лизосоме и по фенотипическим молекулярным характеристикам.

При наличии помогают также методы генотипирования, включая полимеразную цепную реакцию, гибридизацию ДНК и секвенирование гена 16s рибосомальной РНК.

Гистологические картины, описываемые при патогистологическом исследовании, включают моноцитарные инфильтраты, фибринозно-гнойные экссудаты, образование гранулем, хронический узелковый дерматит, образование микроабсцессов и коккобациллярные микроорганизмы; в диссеминированных случаях описаны гранулы.

д) Дифференциальная диагностика. В случае целлюлита дифференциальный диагноз необходимо проводить со многими заболеваниями, включая инфекционные и не инфекционные. Однако при кожно-лимфатической форме к вопросу дифференциальной диагностики удается подойти более систематизировано. Споротрихоидную форму необходимо дифференцировать с острым язвенно-железистым синдромом, который характерен для туляремии и болезни кошачьих царапин.

е) Прогноз и течение. Первичный кожный нокардиоз обычно протекает подостро или в хронический форме и характеризуется хорошим прогнозом при адекватном лечении. Однако болезнь имеет склонность к диссеминации; инфицирование ран на грудине может осложниться остеомиелитом. Системное заболевание, особенно сепсис, сопровождается высоким риском летального исхода. Нокардиемия выявляется у 44-85% пациентов.

ж) Лечение нокардиоза. Лечение инфекции, вызванной Nocardia, должно включать адекватную антибактериальную терапию и хирургическую санацию. Необходимо учитывать локализацию и тяжесть инфекции, иммунный статус организма, возможные взаимодействия между видами Nocardia, принимающими участие в патологическом процессе. Современным стандартом определения чувствительности служит метод микроразведений в жидкой среде.

Основу терапии инфекций, вызываемых Nocardia, составляют сульфаниламиды в форме монотерапии или в комбинации с триметопримом (ТМП), однако против N. otidiscaviarum они неэффективны. При первичном кожном нокардиозе легкой или средней тяжести применение сульфаниламидов (сульфадиазин или сульфизоксазол) в форме монотерапии также рассматривается как адекватный метод лечения, однако другие авторы считают, что методом выбора должно быть назначение ТМП-сульфаметоксазола (СМТ), несмотря на отсутствие контролируемых исследований. Такие рекомендации основаны на выявлении синергичной активности этих двух препаратов против Nocardia in vitro.

В коммерческой продаже доступен препарат с фиксированным соотношением компонентов 1:5, тогда как в настоящее время рекомендуется дозировка 5-10 мг/кг ТМП и 25-50 мг/кг СМТ в сутки в 2-4 приема. При первичном кожном нокардиозе достаточно дозы ТМП 5 мг/кг. Клиническое улучшение наступает в течение 3-10 дней, а при лечении длительностью 1-4 месяца возможно добиться излечения споротрихозных узлов и кожных язв. У пациентов с иммуносупрессией требуется более длительная терапия. В случаях гиперчувствительности к сульфаниламидам или при плохой их переносимости в качестве альтернативы возможно назначение миноциклина в дозе 100-200 мг два раза в день.

В более тяжелых случаях с поражением других органов рекомендуется комбинация сульфаниламида с другим антибиотиком. В качестве препаратов второй линии наиболее часто рекомендуются амикацин, имипинем и цефтриаксон. Альтернативные препараты второй линии включают амоксициллин-клавуланат и линезолид. Однозначным показанием к двухкомпонентной терапии с применением амикацина служит иммуносупрессия. При использовании этих препаратов описано излечение в 88% случаев. При инфекциях грудины, обусловленных N. asteroides, ответ на лечение удается получить при назначении офлоксацина в пероральной форме.

N. farcinica характеризуется высокой резистентностью к различным антибиотикам, особенно к цефалоспоринам третьего поколения и имипинему, поэтому в таких случаях настойчиво рекомендуется прибегать к комбинированной терапии. При внекожном нокардиозе требуется длительная терапия с назначением парентеральных препаратов и последующим использованием пероральных форм антибиотиков. Хирургическое лечение показано при абсцессах (дренирование) и распространенном некрозе (санация). Спонтанное выздоровление или хороший клинический ответ при неадекватной терапии описаны у детей с целлюлитом или лимфаденитом, обусловленным Nocardia.

з) Профилактика. Низкая частота инфекций, обусловленных Nocardia, при иммунодефицитных состояниях не оправдывает профилактического назначения антибиотиков. Однако больные СПИДом, получающие ТМП-СМТ для профилактики пневмоцистной пневмонии, бывают защищены и от Nocardia.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Актиномицетома кожи: причины, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 9.4.2019