Актиномицетома кожи: причины, клиника, диагностика, лечение

Актиномицетома - краткий обзор:
- Возбудителем актиномицетомы являются бактерии, в отличие от эумицетомы, которую вызывают грибы.
- Более часто заболевание регистрируется в тропиках.
- Возбудителями заболевания являются несколько микроорганизмов. Некоторые виды специфичны для отдельных географических регионов. В США преобладает Nocardia brasil-iensis.
- Заболевание чаще возникает у мужчин и поражает нижние конечности.
- При поражении внутренних органов прогноз плохой.
- Характерное воспаление — набухание тканей и формирование свищей с отделяемым.
- При микроскопическом исследовании обычно выявляются белые гранулы. При окраске по Граму выявляются нитевидные бактерии.

а) Эпидемиология. Мицетомы — хронические инфекции кожи и подлежащих тканей, иногда поражающие кости и в редких случаях внутренние органы, возбудителями которых являются бактерии (актиномицетомы) и грибы (эумицетомы). Далее в этой главе обсуждается только актиномицетома (эумицетома описана в главе 190). Заболевание распространено повсеместно, но наиболее часто встречается в тропических регионах, особенно в Индии, Судане, Сомали, Мексике и Венесуэле. Частыми возбудителями заболевания в Сенегале являются A. pelletieri и A. madurae.

Редкие случаи заболевания регистрируются в США, преимущественно на юге. Актиномицетома в основном поражает мужчин в возрасте от 16 до 40 лет, до 15 лет заболеваемость одинаковая у обоих полов.

б) Этиология и патогенез. Микрооганизмы, которые могут быть возбудителями актиномицетомы включают N. brasiliensis, Actinomad-ura madurae, A. pelletieri, Streptomyces somaliensis, реже — N. asteroides, N. otitidiscaviarum, Nocardiopsis dassonvillei и N. transvalensis." Недавно в качестве возбудителя актиномицетомы у человека были описаны N. pseudobrasiliensis, N. veterana и N. mexicana; с инвазивными и диссеминированными инфекциями также ассоциируется N. pseudobrasiliensis. Инфекция наиболее часто поражает население, проживающее в сельских регионах развивающихся стран.

Недавние таксономические исследования (с использованием ДНК-гибридизации и секвенирования рибосомальной РНК) подтвердили выраженную гетерогенность рода аэробных актиномицетов.

Основным возбудителем актиномицетом в Северной Америке (Мексика), Южной Америке и Австралии служит N. brasiliensis; в Африке, Саудовской Аравии и Индии преобладают S. somaliensis и A. madurae; эти виды также служат этиологическим агентом у 10-15% пациентов в Мексике и Венесуэле.

Клеточно-опосредованный иммунитет может влиять на патогенез мицетомы; основными клеткамиучастниками являются лимфоциты CD8+ и макрофаги. N. brasiliensis в качестве межклеточной бактерии модулирует производство цитокинов макрофагами, что помогает выживанию патогена. У пациентов с актиномицетомой уровни IgG1, IgG2, IgG3, lgG4 и IgM выше, чем в контрольной группе. Эти результаты указывают на то, что возрастание или дефицит уровня определенного класса иммуноглобулинов, а также взаимоотношения между различными подклассами играют определенную роль в патогенезе актиномицетомы.

Актиномицетома
Актиномицетома в области голеностопного сустава. Множественные, безболезненные сливающиеся узлы.

в) Клиника. Актиномицетома — это хроническое, локализованное, медленно прогрессирующее безболезненное поражение кожи и подкожных тканей. Патологический процесс начинается с минимального кожного повреждения. В качестве фактора риска этих инфекций в сельской популяции можно рассматривать хождение босиком или в сандалиях. Нижние конечности поражаются в 64% случаев, наиболее часто поражаются стопы.

Также могут поражаться область голеностопного сустава, колени, бедра, руки и предплечья, лицо, шея и передняя брюшная стенка. В Мексике в 17-25% случаях выявляются поражения в верхней части спины, что связано с профессиональной деятельностью, например, со сбором дров. Актиномицетома, вызываемая Nocardia sp., характеризуется очень интенсивным воспалительным процессом, сопровождающимся опухолевидным изменением тканей, формированием деструктивной гранулемы, имеющей вид узла, деформацией и формированием свищей с отделяемым, при этом дренирующиеся полости образуют между собой каналы, из которых истекает гной. Также наблюдается изъязвление, образование корок и рубцовые процессы.

Мицетома, вызываемая A. madurae, A. pelletieri и S. somaliensis, характеризуется менее выраженным воспалением с меньшим количеством свищей; A. Madurae в основном выделяется у женщин с поражением стоп. Вне зависимости от возбудителя невооруженным глазом можно увидеть гранулы, которые обычно бывают кремового цвета, за исключением A. pelletieri, когда выявляются красные гранулы.

Характерно хроническое прогрессирующее течение с возможным вовлечением костей, легких и внутренних органов брюшной полости. У женщин мицетома увеличивается в размере во время беременности, а после родов наступает спонтанное улучшение. На поздних стадиях возможны нарушения функции органов. Первичные клинические формы включают скрытую мицетому (без свищей), так называемую мини-мицетому (одиночные или множественные мелкие поражения, наблюдаемые в основном у детей и подростков), кроме того, в редких случаях развиваются паховые «метастатические» поражения, источником которых служит первичная мицетома стоп.

Характерно хроническое прогрессирующее течение с возможным вовлечением костей, легких и внутренних органов брюшной полости. У женщин мицетома увеличивается в размере во время беременности, а после родов наступает спонтанное улучшение. На поздних стадиях возможны нарушения функции органов. Первичные клинические формы включают скрытую мицетому (без свищей), так называемую мини-мицетому (одиночные или множественные мелкие поражения, наблюдаемые в основном у детей и подростков), кроме того, в редких случаях развиваются паховые «метастатические» поражения, источником которых служит первичная мицетома стоп.

Актиномицетома
Мицетома стопы, вызванная Nocardia sp.: типичная локализация, обратите внимание на многочисленные свищи.
Актиномицетома
Мицетома стопы, вызванная Actinomyces sp.: это форма заболевания с меньшей выраженностью воспаления чем при поражении Nocardia.
Актиномицетома
а - Мицетома кисти руки и предплечья, вызванная Nocardia brasiliensis. Обратите внимание на выраженную деформацию.
б - Рентгенограмма пациента, представленного на рисунке (а). Видно сопутствующее выраженное разрушение костей и подлежащих мягких тканей.
Актиномицетома
Мицетома плеча, вызванная Nocardia brasiliensis.
Актиномицетома
А. Обширная мицетома лопаточной и грудной области, вызванная Nocardia brasiliensis. Обратите внимание на многочисленные фистулы.
Б. Увеличение. Обратите внимание на массы в форме пирогов и свищи с гнойным отделяемым.

г) Анализы при актиномицетоме. Биопсия кожи играет важную роль в установлении диагноза актиномицетомы. Типично при окрашивании гематоксилином и эозином на тканевых срезах обнаруживается гнойная реакция, характеризующаяся наличием полиморфноядерных клеток, фиброза, неоваскуляризации и, в редких случаях, гранулематозной реакции с туберкулоидной гранулемой. Инфекция, вызываемая Nocardia, характеризуется гранулами размерами 30-200 мкм в диаметре, частично базофильными или амфифильными, с аморфным и эозинофильным материалом, радиально располагающимся по периферии (так называемый феномен Сплендоре-Хеппли). При A. madurae гранулы мягкие и более крупные (1-3 мм в диаметре), имеют форму географической карты и окружены эозинофильным ободком.

При A. pelletieri гранулы плотные, красного цвета, 200-500 мкм в диаметре. При S. somaliensis гранулы округлые, плотные, бледные, 1,5-10 мм в диаметре. В тканях эти микроорганизмы окрашиваются по методу Гамори с гексаметилентетрамином серебра, реактивом Шиффа, и по Граму в модификации Брауна-Бренна.

Клинический материал должен быть подвергнут микроскопии (при окраске по Граму) и культуральному исследованию. При прямой микроскопии гранулы Nocardia имеют желтоватый цвет. Гранулы, образующиеся при инфицировании другими микроорганизмами, видны невооруженным глазом: например, при инфицировании A. Madurae наблюдаются белые, желтые или кремовые гранулы, тогда как при A. Pelletieri гранулы красные, а при S. somaliensis они кремового или коричневого цвета. Хорошие результаты были получены при использовании для цитологической диагностики материала, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии. Метод изготовления клеточных блоков из аспиратов мицетомы может применяться для цитодиагностики, результаты при этом сходны с результатами, полученными при анализе гистологических срезов.

Микроорганизмы можно культивировать на декстрозном агаре Сабуро или в среде Лоунштейна-Дженсена при комнатной температуре; Nocardia имеет вид бело-желтых плотных колоний. Микроскопически определяются очень тонкие нити, окрашивающиеся по Граму и устойчивые к кислоте при окраске по методу Кинию. A. madurae дают медленный рост бежевых или розовых колоний; колонии A. pelletieri красного цвета, колонии S. somaliensis бежевые или коричневые. Все Actinomyces и Streptomyces sp. не окрашиваются при использовании методики для кислотоустойчивых бактерий.

Для идентификации возбудителя может использоваться биохимический метод. N. brasiliensis гидролизируют казеин и тирозин, но не ксантин; для N. otitidiscaviarum характерна отрицательная реакция на казеин и тирозин и положительная реакция при тестировании с ксантином; для N. asteroides результаты этих тестов отрицательные.

Гистология актиномицетомы
А. Биопсия кожи при мицетоме Actinomadura: видна гранула (красная стрелка), окруженная воспалительной реакцией (гематоксилин-эозин, х20).
Б. Контраст между синим нитевидным материалом (черная стрелка), представляющим собой бактерии, и эозинофильным белковым материалом (*) — феномен Сплендоре-Хеппли (гематоксилин-эозин, х100).

д) Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз включает другие инфекции, вызывающие формирование фистул; например, эумикозная мициетома, актиномикоз, ботриомикоз, скрофулодерма и атипичные микобактериальные инфекции. Ботриомикоз — это состояние, которое может быть сходным с актиномицетомой и эумицетономой как по клиническим, таки по гистологическим признакам. Это заболевание могут вызывать несколько микроорганизмов, наиболее часто S. aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Actinobacillus sp., Streptococcus sp., грамотрицательные кокко-бациллы, Propionibacterium акне и другие анаэробные бактерии. Кожные формы составляют 75% случаев; висцеральные поражения, в основном легких, встречаются редко. Заболевание характеризуется локализованными зонами инфильтрации опухолевидного характера и свищами с отделяемым.

Распространение инфекции на подлежащие структуры, включая кости, встречается не часто. Наиболее часто поражаются открытые участки кожи, в частности, кисти рук, голова и стопы. У пациентов обычно выявляются предрасполагающие факторы, например, мелкие травмы, инородные тела, сахарный диабет или вирус иммунодефицита человека. Ботриомикоз также характеризуется наличием гранул, которые можно видеть, как невооруженным взглядом, так и при микроскопическом исследовании. При мицетоме центр гранул представлен агломератом возбудителя, наиболее часто, грамположительными кокками. Вокруг раны также может наблюдаться феномен Сплендоре-Хеппли.

Дифференциальная диагностика актиномицетомы
Инфекции при которых обнаруживаются гранулы

е) Лечение. При актиномицетоме терапия должна подбираться индивидуально. На выбор лечения могут оказывать влияние экономические соображения, особенно в развивающихся странах.

Молекулярная идентификация возбудителей и разработка генетических маркеров заболевания может улучшить лечение. Излечение определяется как отсутствие клинической активности, отсутствие гранул и отрицательный результат культурального анализа. Частота излечения варьирует между 60% и 90%. Период терапии очень длительный, особенно при поражении внутренних органов и костей, в этом случае прогноз плохой.

Комбинированная терапия антибиотиками предупреждает развитие лекарственной резистентности и способствует эрадикации любой остаточной инфекции. Терапией выбора при актиномицетоме, вызываемой N. Brasiliensis, является диаминодифинилсульфон (дапсон) в дозе 100-200 мг в сут. (3-5 мг/кг) + ТМП-СМТ в дозе 160/800 мг два раза в день в течение нескольких месяцев при первичных поражениях; лечение необходимо продолжать до двух лет. Дапсон также можно комбинировать со стрептомицином в дозе 1 г/сут.; клафазимином в дозе 100 мг/сут.; рифампицином в дозе 300 мг два раза/сут.; тетрациклином в дозе 1 г/сут. и изониазидом в дозе 300-600 мг/сут.; альтернативные препараты включают канамицин и фосфомицин. В некоторых случаях при резистентных инфекциях используется амоксициллин в дозе 500 мг плюс клавулановая кислота в дозе 125 мг/сут в течение пяти месяцев.

Амикацин в форме монотерапии или в комбинации с имипинемом представляет собой мощный антибиотик, который используется в качестве альтернативного варианта лечения при тяжелых полирезистентных мицетомах, особенно с поражением костей и внутренних органов. Взрослым амикацин назначают в дозе 15 мг/ кг/сут. (500 мг внутримышечно два раза в день) в течение трех недель; возможно развитие ототоксично-сти и нефротоксичности. Карбапенемы, такие как имипенем и меропенем, обладают широким спектром антимикробного действия, устойчивы к гидролизу b-лактамазами. Они обладают хорошей активностью in vitro и in vivo против комплекса Nocardia asteroides, хорошей чувствительностью in vitro против A. madurae, но видимой низкой активностью in vitro против N. brasiliensis.

В качестве подходящего варианта в случае тяжелой инфекции N. brasiliensis, устойчивой к другим медикаментозным терапиям, предлагается имипенем. Пациенты, получающие внутривенно имипенем, подлежат госпитализации; препарат может назначаться в качестве монотерпии в дозе 500 мг три раза в день или в комбинации с внутривенным амикацином в дозе 500 мг два раза в день (15 мг/кг) циклами по 21 дню, особенно у пациентов с поражениями легких и брюшины.

Ramam и соавт. использовали двухэтапный курс лечения, включавший интенсивную фазу с применением пенициллина во внутривенной форме (1000000 ME каждые 6 часов) в комбинации с гентамицином во внутривенной форме (80 мг два раза в день) с пероральным назначением ТМП-СМТ на 5-7 недель. Новый оксазолидинон линезолид показал антибактериальную активность in vitro против N. brasiliensis. Эффективность этого препарата также была показана и у пациентов с нокардиозом. Основным недостатком альтернативного варианта лечения является его стоимость. Препарат доступен в форме для приема внутрь и для внутривенного применения.

При инфекциях Nocardia предлагалось применять клиндамицин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин.

Во всех случаях важное значение имеет наблюдение за пациентом. Эффект лечения можно контролировать по клиническим признакам и лабораторным анализам: уровню гемоглобина, лейкоцитов, С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, по результатам твердофазного иммуноферментного анализа (по возможности), по результатам биопсии и культурального исследования.

В связи с очень низким риском лимфагенного и гематогенного распространения ампутация не показана. При поражении костей, легких и органов брюшной полости возникают функциональные нарушения. Заболевание может привести к летальному исходу.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Лепра (проказа): причины, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 9.4.2019

Ваши замечания и вопросы: