Лепра (проказа): причины, клиника, диагностика, лечение

Лепра - краткий обзор:
- Определение: хроническая гранулематозная инфекция и ее последствия, вызываемые Mycobacterium leprae.
- Поражаются преимущественно кожа и нервы.
- Диагноз: требует выявления кислотоустойчивых бацилл в тканях или характерных патологических изменений периферических нервов.
- Заболеваемость: приблизительно 250000-500000 новых случаев ежегодно во всем мире.
- Долгосрочный прогноз: несмотря на антибактериальную терапию, которая позволяет излечивать заболевание, у 1/4-1/3 пациентов сохраняется устойчивый, инвалидизирующий, неврологический дефицит.
- Клинические проявления: гранулематозные поражения обусловливают различные клинические проявления, которые еще больше обостряются на фоне наслаивающихся реактионных состояний.
- Иммунологические аспекты: лепра является моделью для изучения клеточного иммунитета человека.

а) Этиология и патогенез. Факторами риска являются рождение или проживание в известном эндемическом районе; наличие в семье больного лепрой, что отражает общую генетическую предрасположенность, воздействие окружающей среды, или обоих этих условий; и, как в случае многих других инфекций, нищета. Начало лепры ассоциировалось с терапевтическим применением антител к фактору некроза опухоли (ФНО) и с воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ВСВИ) на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

Возбудитель лепры — М. leprae — это некультивируемая, грамположительная, облигатная, внутриклеточная кислотоустойчивая палочка. Секвенирование бациллярного генома выявило делецию и распад гена, в результате которых у М. leprae остается мало респираторных ферментов, чем объясняется невозможность культивирования организма в бесклеточных средах, а также его обитание только во внутриклеточной среде. В тканях и мазках наличие М. leprae можно оценить при помощи биопсийного индекса (БИ)—логарифмической шкалы для определения количества бацилл в масляно-имерсионном поле (МИП): БИ равное 6, соответствует 1000 или более бацилл/МИП; БИ = 5,— 100-1000; БИ = 4,— 10-100; БИ = 3,— 1-10; БИ = 2,— 1-10; БИ = 1 —одной бацилле на 10-100 МИП; БИ = 0, соответствует от 0 бацилл на 100 МИП. Так как БИ, равное 6, соответствует 109 бациллам на гамм гранулемы, в тканях с БИ, равным 0, количество микроорганизмов может быть 103 на грамм.

Клеточная стенка бациллы состоит из пептитогликанового скелета, соединенного с арабиногалактоновой и миколовой кислотами. С клеточной стенкой связаны иммуногенные белки, которые присутствуют также в цитоплазме. Связанные с клеточной стенкой липопротеины, лиганды паттерн-распознающих рецепторов (PRRs) системы врожденного иммунитета, такие как TLR2 и NOD2, вероятно, инициируют первый ответ организма на М. leprae. Этот ответ может быть важен для последующего клинического течения. Липоарабиноманнан, липогликановая мишень как антительного, так и клеточного иммунного ответов, проходит через наружную оболочку и внедряется в мембрану клетки. Основным видоспецифичным иммуногенным фактором бацилл является фенольный гликопротеид I, расположенный в абсолютно неполярном внешнем слое стенки бактерий. Проникновение в нервные волокна осуществляется за счет связывания видоспецифичного трисахарида в составе фенольного гликопротеида I с ламипином-1 в базальной пластинке функциональных единиц шванновская клетка-аксон, это объясняет, почему М. leprae—это единственная бактерия, которая может поражать периферические нервы.

Исследование на близнецах однозначно показало, что восприимчивость к заболеванию и проявления заболевания определяют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Было показано, что участок хромосомы 10р13, включая локусы PARK2 и PACRG, ответственные за восприимчивость к болезни Паркинсона, также служит фактором риска заболеваемости лепрой. Это относится как к туберкулоидным, так и к лепроматозным формам заболевания и выявлено у нескольких, но не у всех, генетически разнородных популяций. Антигены главного комплекса гистосовместимости класса II могут влиять на клиническую картину заболевания, но не на восприимчивость к болезни, в то время как PRRs, такие как TLRs и NOD2 могут влиять на оба эти фактора. Предполагается, что у подавляющего большинства людей при контакте с М. leprae развивается исцеляющая иммунологическая реакция, в то время как клиническая картина спектра гранулематозных проявлений лепры отражает иммунологический спектр защитных сил организма и служит, таким образом, показательной моделью для исследования клеточно-опосредованного иммунитета (КОИ) у человека.

Лепра
Туберкулоидная лепра (лепра ТТ): единичный безболезненный очаг кольцевидной формы, персистирующий в течение 3 месяцев.
При виде сбоку хорошо визуализируются четкие границы образования, эритема и чешуйки.
Красные точки в центре поражения—остаточные явления («следы») от проведенного теста на кожную чувствительность, при котором пораженную поверхность укалывают иглой.
При сохранении чувствительности пациент отдергивает конечность, в связи с чем не будут отмечаться геморрагические проявления.
Центральный участок очага поражения гипопигментирован по сравнению с неизменной кожей.

в) Клинические признаки. Анамнез. Врачам, практикующим в неэндемичных для лепры областях, установить правильный диагноз может помочь сбор информации о факторах риска (например, рождение или проживание в эндемичной зоне, контакт с кровью, которая может быть заражена лепрой).

Анамнестические данные и симптомы, которые в еще большей степени позволяют заподозрить лепру, включают жалобы, характерные для периферической нейропатии, постоянную заложенность носа, глазные симптомы, и, у молодых мужчин, потерю сексуального желания и бесплодие.

г) Кожные очаги:

1. Гранулематозные поражения. Ridley и соавторы представили самое подробное описание спектра гранулематозных поражений при лепре с учетом как клинических, так и гистологических изменений. Авторы создали 6-ступенчатый спектр в зависимости от резистентности организма, которая может варьировать от высокой до низкой: ТТ (полярный туберкулоид), ВТ (пограничный туберкулоид), ВВ (пограничная форма), BL (пограничная лепроматозная форма), LLs (субполярный лепроматоз) и, наконец, LLp (полярный лепроматоз):

TT BT " BB " BL " LLsLLp

Согласно этой концепции, ТТ и LLp являются клинически стабильными, однако между этими крайними, полярными формами возможны различные варианты течения гранулематозного процесса в организме с переходом к более высокой градации (или обратное развитие), т. е. к форме, характеризующейся более высокой устойчивостью организма, часто может сопровождаться обширным воспалением, или с переходом на более низкий уровень, характеризующийся меньшей резистентностью, обычно бессимптомной, но иногда сопровождающейся воспалением. Пациенты с ВТ могут перейти к форме ТТ, при этом наступает стабилизация, однако пациенты с LLs не могут перейти к более низкому классу LLp, а также пациенты с LLp не могут перейти в более высокий класс (при использовании термина «LL», подразумеваются как пациенты с LLs, так и пациенты с LLp). Основу классификации, прежде всего, составляют клинические и гистологические изменения, а число бацилл имеет вторичное значение. Клиническое состояние пациентов с различными формами лепры, предположительно отражает картину развития иммунных реакций, которые под влиянием генетических факторов и факторов окружающей среды будут, в итоге, тяготеть к одному из двух полюсов спектра.

Если сравнивать терминологию, существовавшую до Ridley, и терминологию Ridley, «туберкулоиду» соответствуют ТТ и ВТ, «пограничной форме» или «диморфным формам» — ВВ и BL, «лепроматозной форме» — LLs и LLp. Практически у всех пациентов с ТТ и у большинства пациентов с ВТ не удается обнаружить кислотоустойчивые бактерии, тогда как при ВВ, BL, LLs и LLp удается легко выявить бациллы. Схема Ridley удобна для классификации, особенно по иммунному ответу.

2. Поражения периферических нервов. При лепре встречается пять типов поражений периферических нервов:
(1) Утолщение нервов (обычно проявляется как асимметрия) особенно, располагающихся вблизи поверхности кожи, например, большого ушного, локтевого, кожной ветви лучевого нерва, малоберцового, икроножного и заднего большеберцового нерва.
(2) Нарушения чувствительности в области кожных поражений.
(3) Параличи стволов кожных нервов, которые могу сопровождаться как симптомами воспаления, так и не иметь ярких клинических проявлений, то есть протекать в форме скрытой нейропатии, что часто проявляется как нарушением чувствительности, так и моторным дефицитом (слабость и/или атрофия) и при длительном течении может приводить к формированию контрактур.
(4) Нарушение чувствительности в области перчаток и чулок (S-GPSI) обусловлено поражением так называемых волокон типа С, участвующих в распознавании тепловых и холодовых стимулов, что предшествует потере болевой чувствительности или тактильной чувствительности при легких прикосновениях; такие поражения начинаются с периферических зон и со временем распространяется на более центральные области, однако на ладонях эти функции сохраняются, по крайней мере до определенного времени.
(5) Нарушение потоотделения на ладонях и стопах, что свидетельствует о поражении симпатических нервов.

- Полярная туберкулоидная лепра. Для ТТ характерен выраженный иммунитет, что проявляется спонтанным излечением и отсутствием понижения градации до формы с меньшей устойчивостью организма. Первичным кожным элементом при ТТ является бляшка, которая часто имеет круговую форму в результате периферического распространения и исчезновения поражения в центре. Края бляшки или оба края кольца четко очерчены. Обычно поражения приподнимаются над поверхностью кожи, эритематозные, чешуйчатые, сухие, не содержат волос и гипопигментированы, однако могут встречаться различные варианты. Возможно увеличение прилежащих чувствительных нервов, однако это происходит не во всех случаях. Для самих поражений характерны гиперестезия и сухость. Кожные поражения обычно одиночные, особенно у пациентов, у которых форма ТТ появилась de novo, по сравнению с пациентами, у которых произошло повышение класса от ТТ до ВТ, когда можно обнаружить множественные поражения, обычно не более трех. В обеих группах, иммунитет достаточен, чтобы повлиять на лечение, тем не менее, антибиотикотерапия рекомендуется и при очагах поражения размер которых менее 10 см.

- Гистология ТТ. В очагах ТТ, возникших de novo, маленькие, хорошо сформировавшиеся, эпителиоидные туберкулы окружены крупными лимфоцитарными инфильтратами, но наблюдаются редко. В случае ТТ после перехода из ВТ, кроме лимфоцитарных инфильтратов, обычно обнаруживаются многочисленные гигантские клетки типа Лангханса и активный экзоцитоз в эпидермис. Казеозный некроз наблюдается редко, а в случае наличия, подтверждает классификацию ТТ. Кислотоустойчивые бактерии не выявляются.

- Пограничная туберкулоидная лепра. При ВТ иммунитет достаточно выражен для сдерживания инфекции. При этом заболевание ограничивается и задерживается рост бактерий, однако ответ организма недостаточен для самоизлечения. Иногда эти пациенты нестабильны — возможно увеличение устойчивости, прогрессирование до ТТ или регрессирование до BL.

Первичные кожные поражения при ВТ представлены кожными бляшками и папулами. Как и при ТТ поражения часто имеют кольцевидную форму с четко ограниченными краями, однако кольцевидные поражения или бляшки могут иметь четко ограниченные саттелитные папулы. У пациентов с темной кожей может быть видна гипопигментация. Обычно при ТТ отсутствуют чешуйки или их мало, менее выражена эритема, поражения менее плотные и в меньшей степени поднимающиеся над поверхностью кожи, однако они могут быть гораздо крупнее, значительно превышая 10 см в диаметре. Иногда поражение со временем захватывает всю конечность. Как правило, встречаются многочисленные ассиметричные поражения, однако одиночные элементы также не являются редкостью. Обычно наблюдается нарушение кожной чувствительности и вовлечение нервных стволов, утолщение нервов, параличи, которые, как правило, бывают ассиметричными и поражают не более двух нервов. Абсцессы нервов в основном наблюдаются у мужчин с ВТ. При гистологическом исследовании обращает на себя внимание менее выраженная лимфатическая инфильтрация, окружающая поражения, реже встречаются или полностью отсутствуют клетки Лангерганса, а экзоцитоз проявляется фокально.

Кислотоустойчивые бациллы и плазматические клетки обнаруживаются редко; при их появлении необходимо заподозрить ГЗТ [см. реакции гиперчувствительности замедленного типа (реакции прогрессирования, обратного развития или регресса)].

- Гистология ВТ. При ВТ-форме в тканях присутствуют четко организованные, эпителиоидные туберкулы, но лимофоцитарные инфильтраты менее развиты, чем в случае ТТ-формы. Гигантские клетки по типу клеток Лангханса непостоянные. Эпидермальный экзоцитоз, если вообще присутствует, обычно очаговый. Кислотоустойчивые бактерии наблюдаются при ВТ лишь в редких случаях. Наличие кислотоустойчивых бактерий или плазматических клеток в случае, который выглядит как ВТ, должно навести на мысль о реверсивной реакции.

- Пограничная лепра. ВВ с иммунологической точки зрения находится по середине или в средней зоне спектра гранулематозных поражений. Это наиболее нестабильная форма заболевания, при которой у пациента наблюдается быстрое прогрессирование или регрессирование до более стабильной гранулематозной формы, что сопровождается или не сопровождается клиническими реакциями. Характерными кожными поражениями являются кольцевидные элементы с четко очерченным внутренним и внешним краем, обширные бляшки с островками внешне здоровой кожи, что делает их похожими на «швейцарский сыр». Это классические диморфные поражения. В связи с нестабильностью форма ВВ существует кратковременно, и таких пациентов можно видеть редко; например, нам еще не представилась возможность наблюдать ранее не леченного пациента, отвечающего как клиническим, так и гистологическим критериям для этой формы заболевания.

- Гистология ВВ. При ВВ эпителиоидная дифференцировка сохраняется, но лимфоцитов мало, гигантские клетки отсутствуют, а бациллы легко обнаруживаются.

- Пограничная лепроматозная лепра. При BL устойчивость организма слишком низкая, чтобы в значительной мере сдерживать размножение бацилл, однако все же организм обладает достаточной устойчивостью для того, чтобы индуцировать разрушающее ткани воспаление, особенно это касается нервов. Таким образом, пациенты с BL имеют наихудший вариант течения заболевания.

Клинические проявления заболевания у пациентов из категории BL очень разнообразные. Хотя классический диморфный очаг наблюдается только у трети пациентов с BL, он является наиболее характерным элементом, имеющим кольцевидную конфигурацию с расплывчатым внешним краем (лепроматозного типа) и с четко выраженной внутренней границей (туберкулоидного типа), и поскольку присутствуют признаки обеих морфологий имеет место «диморфная лепра». Вариабельность проявлений у пациента может быть значительной, и еще больше выраженной в пределах всей популяции больных данной формой лепры. Также характерны плохо или четко ограниченные бляшки со «штампованными» четко выделяющимися зонами нормальной кожи внутри бляшки, которую также называют «швейцарским сыром». Кольцевидные поражения с четко видным внешним и внутренним краем встречаются нечасто. Лепроматозоподобные плохо ограниченные папулы и узлы могут быть многочисленными, и на их фоне появляются несколько четко ограниченных поражений.

Количество поражений может быть различным, от одиночных до множественных и обширно распространенных. В целом кольцевидные поражения и бляшки хоть и многочисленные, но распределяются не симметрично, однако если возникает большое количество лепроматозоподобных узлов, они располагаются симметрично. Для кожных очагов часто, но не обязательно, характерны гипестезия и анестезия. При BL форме параличи нервных стволов встречаются наиболее часто. Однако число пораженных нервов может быть различным, что может приводить к развитию серьезного неврологического дефицита у одних пациентов с нарушением как двигательных, так и чувствительных функций во всех четырех конечностях, тогда как у других пациентов подобных нарушений может не быть. Характерно вовлечение как срединного, так и локтевого нерва; такие поражения бывают симметричными. При тяжелом течении заболевания у пациентов с BL возможен S-GPSI.

При отсутствии лечения у пациентов с BL медленно и безостановочно прогрессируют изменения кожи и нервов. Как при лечении, так и без лечения, течение заболевания может измениться под воздействием реактивного состояния (см. раздел ниже), причем реакции восходящей и нисходящей трансформации встречаются чаще, чем лепрозная узловатая эритема. Состояние пациентов с BL может также незаметно трансформироваться в гранулематозную картину субполярного лепроматоза (LLs).

Лепра
Пограничная туберкулоидная лепра (лепра ВТ): один из очагов поражения имеет форму незамкнутого кольца и сопровождается папулезными высыпаниями.
Сравните с очагом участок поражения при туберкулоидной лепре.
При туберкулоидной лепре эритема менее выражена и нет ярко выраженных чешуек, однако края поражения четкие и отмечаются признаки отсутствия кожной чувствительности (отсутствует реакция на укол иглой).

- Гистология пограничной лепроматозной лепры. Классической реакцией дермы при BL является сравнительно плотный лимфоцитарный инфильтрат, ограниченный пространством, занимаемым макрофагами. Макрофаги часто пенистые, но нередко наблюдаются недифференцированные макрофаги. Эпидермис не нарушен. В нервах, еще одной классической реакцией BL является расслоение перинервия с инфильтрацией воспалительными клетками. При BL, в отличие от LLs, воспалительный инфильтрат настолько плотный, что скрывает расслоение. Альтернативная картина BL— хронический лимфоцитарный инфильтрат. Могут присутствовать плазматические клетки. Бациллы обнаруживаются легко, нередко наблюдаются лепрозные бугорки.

- Лепроматозная лепра. При LL форме заболевания отсутствие достаточно выраженной ГЗТ против М. leprae обусловливает неограниченную репликацию бацилл и обширную диссеминацию болезни по различным органам. При субклинической форме диффузной LL, не сопровождающейся узловыми поражениями, всегда присутствует диффузная инфильтрация дермы и возможны яркие клинические проявления, характеризующиеся расширением ушных раковин, корня носа, веретеновидным отеком пальцев, напоминая изменения при ревматических заболеваниях. Наиболее частым поражением являются не четко ограниченные узлы, обычно диаметром до 2 см, характеризующиеся симметричным распределением. Сочетание складчатости кожи с образованием узлов приводит к картине «львиной морды».

Дерматофиброподобные (гистиоидные) поражения обычно многочисленные, четко ограниченные, имеют вид эритематозных папул и узлов, иногда сливающихся в бляшки. Эти поражения, которые ранее идентифицировали у пациентов с рецидивом как «гистиоидную» лепру, не всегда выявляются у современных пациентов. Эти поражения впервые идентифицировали как «гистоидную лепру» у пациентов с рецидивом, но они нередко встречаются и в постоянных очагах. Реже в кожных очагах наблюдаются пальцевидные, слегка уплотненные пятна эритемы, после которых у светлокожих пациентов иногда развивается слабая гиперпигментация, скрывающая эритему меланиновая пелена; у темнокожих пациентов могут наблюдаться многочисленные пятна гипопигментации. Кроме того, в редких случаях плотный дермальный инфильтрат может имитировать невоидный очаг.

Клиническим ключом субполярного лепроматоза (LLs) является четко очерченный участок в очаге, возможно остаток очага BL у пациента с нисходящей трансформацией в LLs, или наличие очагов по типу дерматофибромы. Различие между LLs и LLp обычно устанавливается гистологически.

Часто выпадают волосы на бровях, начиная с латеральной или медиальной стороны, либо участками; также поражаются ресницы и волосы на конечностях. Волосы могут утрачиваться на ресницах и конечностях, но их рост может частично возобновиться при раннем начале терапии. Поражение волосистой части кожи головы встречается редко. Часто отмечается утрата эккринного потоотделения вследствие поражения симпатических нервов, что проявляется сухостью ладоней и подошв. В любом конкретном кожном очаге гипестезия может либо присутствовать, либо отсутствовать, но, в целом, у каждого пациента есть гипестетические очаги. Случаются параличи нервного ствола, но реже, чем при BL. Типична картина сенсорного нарушения в зоне «перчаток и носков», которое может быть довольно тяжелым и приводить к изнурительным трофическим изменениям в области кистей и стоп.

При отсутствии терапии LL непрерывно прогрессирует, но течение болезни может изменяться вследствие реактивных состояний. У больных субполярным (LLs) и полярным (LLp) лепроматозом часто развивается лепрозная узловатая эритема (ENL). У пациентов с LLp реверсивные реакции (см. ниже) не развиваются, а у пациентов с LLs они возможны.

Гистология лепры
Гистологические препараты очага поражения при туберкулоидной лепре.
А. При меньшем увеличении очаг напоминает поражение при волчанке обыкновенной (проявлении туберкулеза кожи, в связи с чем и образовался термин «туберкулоидная лепра»). (Окраска гематоксилин — эозин, 10-кратное увеличение.)
Б. При большем увеличении того же очага поражения различимы гигантские клетки Пирогова—Лангханса, а также эпителиоидные бугорки, плотный лимфоцитарный инфильтрат и активный процесс экзоцитоза в эпидермисе. (Окраска гематоксилин — эозин, 20-кратное увеличение.)

- Гистология LL. LLs и LLp имеют много общих гистологических черт.

(1) Узловатые очаги, состоящие в основном из пенистых или недифференцированных макрофагов, замещают большую часть дермы, кожные придатки при этом утрачиваются. Эпидермис над узлом уплощен, но узел и эпидермис разделены тонким слоем дермы (зоной Гренца), а окрашивание по Файту показывает наличие многочисленных бацилл.

(2) В клинически нормальной коже наблюдаются инфильтраты различной плотности из пенистых или недифференцированных макрофагов, часто скудные вокруг сосудов и придатков кожи, но эпидермис не изменен.

(3) Как при LLs, так и при LLp, могут присутствовать небольшие, но плотные скопления лимфоцитов, которые могут быть В-клетками.

(4) Внешний вид макрофагов меняется, в зависимости от возраста очага, от недифференцированных до пенистых клеток.

(5) Кислотоустойчивые бактерии нередко выявляются как при LLs, так и при LLp.

(6) Количество плазматических клеток и тучных клеток (последние часто легко идентифицируются контрастной окраской для кислотоустойчивых бактерий) иногда увеличено.

(7) Для застарелых очагов характерны гигантские клетки инородного тела, возникающие, вероятно, в ответ на гибель макрофагов, содержащих много мертвых кислотоустойчивых бактерий.

При LLs лимфоциты, в целом, скудно распределены, а периневрий расслоен, но слабо инфильтрирован воспалительными клетками, что делает расслоение заметным. Количество лимфоцитов при LLp, меньше, чем при LLs, и периневрий не изменен. Наш опыт показывает, что все очаги по типу дерматофибромы наблюдаются у пациентов с LLs и напоминают дерматофибромы как гистологически, так и клинически.

- Промежуточная форма лепры. Промежуточная форма лепры — понятие, в которое, пожалуй, каждый его использующий вкладывает свое значение. Мы предпочитаем определение Khanolkar, согласно которому промежуточная форма лепры — это раннее поражение, возникающее до развития в организме четко направленной иммунологической активности, позволяющей добиться излечения или приводящей к гранулематозному ответу. С клинической точки зрения промежуточное поражение представляет собой гипопигментированную макулу или пятно, которое может сопровождаться или не сопровождаться нарушением чувствительности в соседних участках кожи. Если кислотоустойчивые бациллы обнаруживаются, они видны очень в небольшом количестве. Такие поражения редко встречаются. Этот термин неправильно используется для описания поражений, в которых обнаруживается большое количество бацилл, но которые не имеют типичной туберкулоидной или лепроматозной гистологической картины, обычно при BI, или LL.

- Гистология промежуточной формы лепры. В очагах промежуточной формы обычно наблюдается фрагментарный инфильтрат как в сосочковом, так и в сетчатом слое дермы, состоящий из лимфоцитов и нескольких макрофагов. Бациллы наблюдаются редко или не обнаруживаются. Если бациллы присутствуют в достаточно больших количествах, более вероятны такие формы заболевания, как BL или LL, чем «промежуточная» форма лепры.

Дифференциальная диагностика лепры

д) Другие клинические признаки. Для всех форм лепры характерно нарушение чувствительности роговицы. При BL и LL возможны различные изменения роговицы и передней камеры глаза. Частым серьезным осложнением является иридоциклит, который может развиваться de novo или в сочетании с другими реакциями. Кроме того, при LL характерно неравномерное утолщение волокон роговицы, что может служить важным диагностическим признаком.

У всех пациентов с LL и у пациентов с BL с распространенной формой заболевания встречаются обширные диссеминированные кожные поражения, характерно поражение верхних дыхательных путей от кончика носа до голосовых складок, которое проявляется ринитом, перфорациями носовой перегородки, западением носовых костей и осиплостью голоса, обусловленной формированием узлов на голосовых связках. Судя по повышенным уровням ФСГ и ЛГ, для мужчин с LL, и в меньшей степени с BL, характерно поражение яичек с прекращением производства тестостерона, которое клинически проявляется жалобами на импотенцию и бесплодие, а при осмотре — явлениями атрофии. Часто поражается печень, селезенка, периферические лимфатические узлы и костный мозг, но клинические проявления поражения органов нетипичны. В результате эффективной химиотерапии хроническая инвалидность в результате поражения органа зрения и дыхательных путей встречается теперь реже, чем раньше, но не исчезла совсем. Роль офтальмологов и отоларингологов продолжает оставаться исключительно важной для оценки и лечения острых поражений и профилактики хронических изменений у пациентов с лепрой.

1. Беременность, послеродовый период и лепра. Считается, что беременность стимулирует прогрессирование лепры у 10-25% женщин, преимущественно в связи с изменением функционирования системы иммунитета. Во время беременности для пациенток с LL и BL формами характерна предрасположенность к развитию лепрозной узловатой эритемы (ENL), однако после родов возникает предрасположенность к развитию реакции ГЗТ, что предположительно может быть связано со снижением иммунитета у одних женщин и восстановлением иммунитета у других. При отсутствии лечения у кормящих грудью пациенток с BL и LL формой заболевания из грудного молока выделяются жизнеспособные бациллы, однако риска заражения детей, при этом выявлено не было. Дапсон, проникающий в материнское молоко, может вызывать гемолиз у ребенка.

2. СПИД и лепра. У лиц с синдромом приобретенного иммунодефицита или у ВИЧ-инфицированных пациентов лепра не рассматривается в качестве оппортунистической инфекции. Например, в одном исследовании наличие синдрома приобретенного иммунодефицита не влияло на проявление заболевания (туберкулоидная по сравнению с лепроматозной формой), однако ассоциировалась с рецидивами реакции ГЗТ [см. реакция гиперчувствительности замедленного типа (реакции прогрессирования, обратного развития и регресса)]. Однако недавние отчеты показали, что в условиях высоко активной антиретровирусной терапии при лепре выявляется реакция ГЗТ, что может свидетельствовать о необходимости пересмотра современных взглядов.

3. Рецидивирующая лепра. У пациентов с полибациллярной формой заболевания, которые не соблюдают назначенный режим лечения или у которых формируется лекарственная резистентность, возможно развитие рецидива. Для таких пациентов характерно несколько вариантов клинического течения, включая: 1) возникновение исходной клинической картины, 2) яркие дерматофибромоподобные поражения (гистиоидные поражения), 3) реактивные состояния и 4) состояния более высокой резистентности по сравнению с исходной клинической картиной, например, у пациентов с исходной LLs развивается форма BL или даже ВТ. У пациентов с LLp реверсивные реакции не развиваются.

Лепра
Пограничная лепроматозная лепра (лепра BL): множественные поражения. Единичные поражения различаются по размеру, их расположение ассиметрично.
Папулезные и узелковые поражения, напротив, плохо различимы и расположены приблизительно симметрично. В большинстве очагов поражения снижена кожная чувствительность.

е) Реактивные состояния. Реактивные состояния при лепре проявляются как четко ограниченные воспалительные процессы, разрушающие ткани и предположительно обусловленные иммунологическим ответом и значительно осложняющие течение заболевания. В связи с тем, что для выбора оптимальной тактики лечения у таких пациентов необходим опыт, обосновано выделение лепрологии как отдельной клинической специальности. Возникающее реактивное состояние накладывается на ранее развившуюся гранулему, однако реактивное состояние обычно доминирует в клинической картине. Слишком часто реактивным состояниям не придавали значения, считая их осложнениями в ходе терапии, однако они могут развиться и до начала терапии, и после ее завершения. Эти состояния угнетают пациента, который справедливо жалуется: «Я сделал все, что советовал доктор, но мне стало хуже».

1. Реверсивная реакция (реакция Джоплинга типа I). Реверсивные реакции особенно часто наблюдаются у пациентов с BL, но нередко случаются и при LLs, ВВ или ВТ. Имеется достаточно данных в пользу того, что реверсивные реакции являются реакциями гиперчувствительности замедленного типа, которые обозначаются также как реакции ГЗТ. По крайней мере теоретически состояние пациентов может перейти в более устойчивую гранулематозную форму, остаться неизменным или прогрессировать в мене устойчивую стадию. Нисходящая трансформация в менее устойчивую стадию практически не наблюдается, и реакции типа I ассоциируются с реверсивностью (восходящей трансформацией в более устойчивую стадию). Поэтому термин «реверсивная реакция» часто синонимичен термину «восходящая трансформация», которая приводит к улучшению клеточно-опосредованного иммунитета или «реакций» ГЗТ. У пациентов с LLp реакции ГЗТ не развиваются.

Клинически реакции ГЗТ характеризуются внезапным превращением торпидных бляшек в опухолевидные поражения и появлением новых опухолевидных очагов на фоне клинически здоровой кожи, которые могут сопровождаться или не сопровождаться быстро развивающимся невритом. Для поражений характерен пурпурный оттенок, однако он может быть слабо выраженным. Морфологические варианты включают кольцевидные, концентрические и экзематозные элементы. В редких случаях поражения могут быть одиночными, как при прогрессировании формы ВТ в ТТ. Часто развиваются множественные поражения, в редких случаях — огромное количество поражений, что бывает при прогрессировании форм BL и LLs до ВТ. Реакции могут сопутствовать ирит и лимфедема. Неврит варьирует от легкой до тяжелой формы и, при вовлечении большого количества нервов, может принимать катастрофический характер. Например, поражение проводящих боль нервных С-волокон, частое при LL и периодическое при BL, приводит к ослаблению болевых ощущений, а в тяжелых случаях — к утрате защитной болевой чувствительности. Такое состояние носит название «нарушение сенсорной чувствительности по типу перчаток и носков».

При поражении нервов, дополнительно к утрате чувствительности, на дистальных участках рук и ног может наблюдаться утрата двигательной функции.

Пациенты часто обращаются к врачу в случае реакций ГЗТ, причем реакции ГЗТ, развившиеся вскоре после обращения к врачу и начала терапии, с самого начала могли быть реакциями ГЗТ. Вероятно, возросшая выраженность признаков и симптомов заставляет пациентов обратиться за медицинской помощью. Реакции ГЗТ, чаще всего возникающие в первый год лечения, могут возникать через 7 и более лет после начала терапии, состояние улучшается после остановки лечения. Диагноз реакции ГЗТ в основном является клиническим, однако, по возможности, следует получить гистологическое подтверждение.

2. Гистология реверсивных реакций. Биопсии тканей, взятые в период реверсивной реакции, при сравнении с пред-реактивными биопсиями того же пациента, иногда, не отличаются. Однако самым частым изменением является отек. К другим типичным изменениям относятся усиленная эпителиоидная дифференцировка макрофагов, повышение числа лейкоцитов, нередко смешанные вместе клетки Лангханса и гигантские клетки инородного тела, утолщение эпидермиса и, иногда, усиленный бактериолиз. При реверсивной реакции может быстро меняться гистология нервной ткани, при этом нервы могут разрушаться гранулематозной инфильтрацией. Отек и хорошо развитые эпителиоидные туберкулы, ассоциированные с кислотоустойчивыми бактериями, плазматические клетки или смесь клеток Лангханса и гигантских клеток инородного тела должны вызвать подозрение на реверсивную реакцию.

3. Лепрозная узловатая эритема (реакция Джоплина типа II). ENL наиболее часто возникает при LL форме — до 75% случаев, однако нередко проявляется у пациентов с BL. ENL — это не узловатая эритема, возникающая при лепре, а специфичный для лепры ответ, некоторые характеристики которого сходны с узловатой эритемой. Она может развиться до, во время или после химиотерапии. Исключая не получавших лечения пациентов, обратившихся к врачу по поводу ENL, среднее время до ее возникновения составляет почти 1 год после начала лечения. Клинически эта реакция характеризуется высыпанием болезненных, напряженных, ярко розовых узлов, расположенных в дерме или под кожей, формирующихся на фоне клинически здоровой кожи. Эти поражения сопровождаются повышением температуры, анорексией и ухудшением общего самочувствия. Артралгии и артрит чаще встречаются при ENL, чем неврит, аденит, орхит/эпидидимит или ирит, но каждое из этих состояний может в редких случаях быть первичным заболеванием. Как правило, поражаются верхние и нижние конечности, а у половины пациентов очаги развиваются на лице. Поражения могут быть везикулярными, пустулезными, изъязвленными или некротическими.

Среди органных поражений более часто развиваются артралгии и артрит, чем неврит, аденит, орхит/эпидидимит или ирит, однако сразу они проявляются редко. Как правило, происходит одновременное поражение верхних и нижних конечностей, у половины пациентов вовлекается лицо. Часто выявляется нейтрофильный лейкоцитоз, который в редких случаях может принимать характер лейкемоидной реакции. Эпизоды тяжелого состояния могут быть связаны с резким падением гематокрита до 5 г/дл, которые легко спутать с гемолизом, индуцированным дапсоном. На фоне применения талидомида более чем у 90% пациентов наблюдается выраженное улучшение, что можно рассматривать как диагностический критерий. В случаях, когда ENL является основным проявлением лепры, признаков основного полибациллярного заболевания может быть мало или может не быть вовсе. В качестве провоцирующих факторов для ENL может выступать беременность или гнойная инфекция.

Хотя эпизоды ENL редкие или спорадические, у пациентов с более тяжелым течением заболевания эти эпизоды могут быть частыми или практически не прекращающимися. Для таких пациентов характерно формирование коричневатых уплотнений на передней поверхности бедер и внешней стороне предплечий. Эти изменениями, вероятно, являются проявлением обратимого фиброза. ENL может характеризоваться длительным течением, при этом средняя необходимая продолжительность противовоспалительного лечения составляет приблизительно пять лет. Что касается диагноза ENL, то он не представляет трудности, поскольку клинические и гистологические признаки, а также ответ на терапию талидомидом крайне характерны.

4. Гистология ENL. Признаком большинства очагов ENL является наличие основных изменений в нижней части дермы: в сосочковом слое воспалительных клеток немного, зато они обильно представлены в глубоких слоях дермы и подкожно-жировой клетчатке. Редкая альтернативная гистологическая картина — пандермальный инфильтрат с выраженным отеком сосочкового слоя. Характерными клетками для очагов ENL являются нейтрофилы, но их можно не обнаружить, если брать биопсию из застарелых очагов. Степень нейтрофильного инфильтрата сильно варьирует, он может быть настолько плотным, что образуется небольшой абсцесс, или очень скудным. К другим типичным признакам относятся: возрастание числа лимфоцитов, утолщение эпидермиса, лобулярный панникулит и фиброз. Нетипичным, но нередким признаком является васкулит, распределение которого имеет очаговый характер.

5. Феномен Люцио. Этот феномен, который нередко начинается внезапно с геморрагических инфарктов кожи, наиболее распространен в Мексике и Карибском регионе и поражает пациентов с лепроматозом Латапи (лепрой Люцио).

Полностью сформировавшийся лепроматоз Латапи отличается диффузной инфильтрацией кожи, а также пурпурной гиперемией кистей и стоп, участками пятнообразных и эруптивных телеангиэктазий, перфорацией носовой перегородки, тотальной алопецией ресниц и бровей и, часто, сенсорным нарушением по типу «перчаток и носков». Удается пропальпировать плотные подкожные узлы, неразличимые глазом. Как правило, органы зрения остаются незатронутыми.

Феномен Люцио обычно развивается на фоне развернутого нелеченого лепроматоза Латапи. На поверхности кожи возникают геморрагические инфаркты с зубчатыми краями, характерными для септических инфарктов. Поражения обычно покрываются коркой и могут заживать с образованием звездчатых рубцов. Некоторые из очагов буллезные. Часто наблюдаются изъязвления, особенно в участках ниже колен. Размер очагов и степень поражения различны и варьируют от нескольких небольших очагов на лодыжках до многочисленных крупных изъязвлений, угрожающих жизни. При применении дапсона в качестве монотерапии возможно прогрессирование поражений, однако, по нашему опыту, за исключением одного случая, новые поражения купировались в течение одной недели после начала терапии рифампином.

Лепра
А. Множественные папулы, напоминающие поражения кожи при дерматофиброме. Некоторые папулы сливаются, образуя бляшки.
Б. Множественные поражения, похожие на проявления дерматофибромы и гистиоцитомы.
Пациент не получал лечения по поводу этого заболевания до момента госпитализации в связи с автомобильной аварией.
По результатам осмотра пациента ведущим специалистом было предложено проведение окраски по Файту.
Лепра
Лепроматозная лепра: множественные, с трудом пальпируемые безболезненные участки поражения появились у пациента в течение последних нескольких месяцев.
В ходе лечения, по мере разрешения, появились явления легкой гиперпигментации. Здесь подчеркнуто наличие участков неизмененной кожи.
Лепра
А. Некоторые первоначальные поражения кожи при пограничной лепроматозной лепре у пациента с реакцией ГЗТ. Симптомы припухлости, багряная окраска и четкие края дают основание предполагать обратное развитие этих поражений. Пациент не отмечал болевых ощущений в области поражения или болезненности очагов при пальпации.
Б. Помимо этого, на левой нижней конечности отмечено необратимое свисание стопы, проявившееся недавно. Покраснение кожи левой нижней конечности указывает на нарушение симпатической иннервации.
Лепра
Лепроматозная лепра, узловатая лепрозная эритема: папулезные поражения кожи лица и верхних конечностей. Некоторые папулы сливаются, образуя бляшки. В отличие от узелковых поражений при узловой лепроматозной лепре, при папулезных проявлениях эпидермис поражается сильнее, чем гиподерма.

ж) Анализы при лепре. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в клинической практике для диагностики лепры не применяется, так как в отрицательных по кислотоустойчивым бактериям тканях ВТ положительный сигнал регистрируется менее чем в половине случаев. Большинство лабораторных отклонений от нормы наблюдаются при LL или распространенной форме BL. Чаще всего присутствует гиперглобулинемия, повышая скорость оседания эритроцитов. Нередко отмечается биологический ложноположительный серологический тест на сифилис, а также анемия вследствие хронического заболевания и незначительная лимфопения. Клинически нерелевантные антифосфолипидные антитела присутствуют у 50% пациентов, что приводит к люпусному антикоагулянту или агглютинации овечьих эритроцитов (фактор Рубино). Бациллы, при их поиске в окрашенном микроскопическом исследовании, обнаруживаются в лейкоцитарной пленке в количестве до 105/мл. Повышенные сывороточные уровни лизосомных и ангиотензин-конвертируюгцего ферментов обусловлены обширным скоплением и активацией макрофагов, синтезирующих эти протеазы.

Нередко присутствующая протеинурия связана с очаговым гломерулонефритом, наблюдаемым в основном у пациентов с ENL. Низкие уровни тестостерона в сочетании с высокими показателями сывороточных уровней фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов указывают на заболевание яичек, которое развивается у большинства мужчин с LL, но у небольшого числа — с BL.

з) Диагностика лепры. Для установления точного диагноза лепры необходимо выявление одного из двух критериев: стойкого нарушения функции периферических нервов или выявления кислотоустойчивых бацилл в тканях. В неэндемичных регионах поставить диагноз часто трудно, однако лишь в связи с тем, что возможность лепры не рассматривается. Теста или серии тестов, которые могут доказать, что пациент не страдает лепрой, не существует.

В связи с тем, что М. leprae не растет в средах, не содержащих клеток, наиболее часто для установления диагноза используется выявление микобактерий по их свойству устойчивости к кислотам. Наличие кислотоустойчивых бактерий в тканевых срезах лучше всего демонстрируется при окраске карболфуксином с использованием модификаций метода Циля-Нильсена, которые в совокупности называются окраской по Файту-Фаррако. M.leprae, как и виды Nocanlia, обладает лишь слабой кислотоустойчивостью. При исследовании мазков удовлетворительные результаты удается получить как при использовании метода Циля-Нильсена, так и при использовании окраски аурамином-родамином с последующей флуоресцентной микроскопией. В связи с характерными клиническими и гистологическими изменениями использование дальнейших методик по выявлению требуется редко. Наличие М. leprae в нервах или присутствие в нервной ткани эпителиоидно-клеточных гранулем является диагностическим признаком, а характерные гистологические изменения могут указать на диагноз лепры или подтвердить его.

и) Осложнения лепры. Распространенные осложнения при лепре возникают в связи с повреждением периферических нервов, венозной недостаточностью или рубцеванием. Приблизительно у 1/4-1/3 пациентов с только что установленным диагнозом лепры имеются или в итоге разовьются хронические функциональные нарушения вследствие необратимого поражения нервов, обычно кистей рук или стоп, или вследствие поражения органов зрения. Причиной кератита, развивающегося в результате несмыкания глазной щели, может стать сухость глаза, отсутствие чувствительности роговицы и лагофтальм. Кератит, развивающийся в результате несмыкания глазной щели, а также повреждения передней камеры глаза могут привести к слепоте. Недостаточность венозной системы, возникающая вторично в результате вовлечения эндотелия клапанов глубоких вен, приводит к застойному дерматиту и образованию язв на нижних конечностях. Потеря защитной болевой чувствительности приводит к разрушению суставов (образованию сустава Шарко). Поражение симпатических нервов ведет к уменьшению потоотделения, проявляющемуся сухостью ладоней и подошв.

Это состояние в совокупности с многократно повторяющимися повреждениями кожи вследствие снижения болевой чувствительности приводит к гиперкератозу, образованию трещин и присоединению вторичной инфекции. Западение носа при LL форме обусловлено контрактурой рубцовой ткани, которая замещает кость и хрящ. В редких случаях феномен Люцио проявляется как септицемия, обусловленная образованием обширных изъязвлений и контрактур, развивающаяся после образования рубца. Повреждение нервов приводит к нарушению иннервации мышц и миастении. Повторные эпизоды инфицирования, которые становятся возможны вследствие потери защитной болевой чувствительности, служат причиной тяжелой деструкции тканей при лепре. Контрактура, которая вторично развивается при мышечной слабости или при формировании рубцов, может способствовать дальнейшей деформации. Профилактики и лечения осложнений повреждений нервов требует вмешательства специалистов: хирургов-ортопедов, офтальмологов, ортопедов, пластических хирургов, физиотерапевтов, ортезистов и/или специалистов по профессиональным заболеваниям.

к) Прогноз и течение лепры. При отсутствии лечения самоизлечение возможно только у пациентов с ТТ формой, либо происходит прогрессирование ВТ формы до ТТ. В остальных случаях заболевание прогрессирует, и его выраженность обусловлена поражением нервов и/или добавляющимися реактивными состояниями. Лечение практически полностью подавляет активность заболевания, однако при S-GPSI возможно прогрессирование. Улучшения при рецидивирующем неврите периферических нервов можно достигнуть при проведении терапии кортикостероидами. Как и при постполиомиелитическом синдроме, возможно возникновение поздних чувствительных нарушений, генез которых трудно установить и которые плохо поддаются лечению.

Антибиотики для лечения лепры

л) Список литературы:
1. World Health Organization: Global leprosy situation, 2007. Wkly Epidemiol Rec 82:225-232,2007.
2. Cole ST et al: Massive gene decay in the leprosy bacillus. Nature 409(6823):1007-1011,2001.
3. Ng V et al: Role of the cell wall phenolic glycolipid-1 in the peripheral nerve predilection of Mycobacterium leprae. Cell 103(3):511-524, 2000.
4. Chakravartti MR, Vogel F: A twin study on leprosy. In: Topics in Human Genetics, edited by PE Becker. Stuttgart, Georg Thieme, 1973, pp. 1-124.
5. Zhang FR et al: Genomewide association study of leprosy. N Engl J Med 361:2609-2618, 2009.
6. Ridley DS: Histological classification and the immunological spectrum of leprosy. Bull World Health Organ 51:451-465, 1974.
7. Scollard DM et al: The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev 19:338-381, 2006.
8. Yamamura M et al: Defining protective responses to pathogens: Cytokine profiles in leprosy lesions. Science 254:277-279, 1991.
9. Lee DJ et al: Integrated pathways for neutrophil recruitment and inflammation in leprosy. JInfectDis 201:558-569,2010.
10. Worobec SM: Treatment of leprosy/Hansen’s disease in the early 21st century. Dermatol Ther 22:518-537, 2009.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Боррелиоз Лайма: эпидемиология, этиология, патогенез"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 9.4.2019

Ваши замечания и вопросы: