Осложнения, прогноз, лечение криоглобулинемии

а) Осложнения. При любом типе криоглобулинемии острые и тяжелые осложнения, вызванные непосредственно криоглобулинами, встречаются редко. К органам, чаще всего подверженным осложнениям, относятся нервная система и почки. При криоглобулинеми типа I осложнения связаны главным образом с острым вазоокклюзивным кризисом вследствие повышения вязкости сыворотки, что вызывает острую акральную ишемию, а также церебральную и почечную ишемии, приводящие к инсульту или острой почечной недостаточности.

Кроме того, имеющееся гематологическое заболевание криоглобулинемии типа I может непосредственно вызывать почечную недостаточность (напр., миелома почек). На поздних стадиях, осложнения обусловлены самим гематологическим заболеванием: иммуносупрессией, приводящей к инфекции и сепсису, нарушениями коагуляции с тяжелым кровотечением, а также побочными эффектами специфической терапии гематологического заболевания. Васкулит смешанной криоглобулинемии может поражать периферические нервы и приводить к угрожающим жизни ситуациям или вызывать острую почечную недостаточность на фоне хронической болезни почек.

На поздних стадиях основного заболевания (в основном гепатита С или других болезней печени) может развиться острая печеночная недостаточность или возникнуть связанные с печеночной недостаточностью проблемы, такие как нарушения коагуляции, истощение, асцит и гепаторенальный синдром. Участки некроза кожи и очаги васкулита могут стать входными воротами инфекции. Было описано катастрофическое течение заболевания у отдельных пациентов.

б) Прогноз и течение криоглобулинемии. Прогноз зависит от тяжести криоглобулинемического синдрома и излечимости заболевания, вызвавшего криоглобулинемию. В случае криоглобулинемии типа I прогноз будет зависеть от природы и стадии гематологического заболевания. Благоприятный прогноз у пациента с криоглобулинемией типа I можно ожидать только в том случае, если будет достигнут контроль над основным заболеванием. При криоглобулинемическом васкулите типа II прогноз, согласно данным, обычно благоприятный в 50% случаев, но у 30% пациентов заболевание протекает в умеренной и тяжелой степени, особенно при почечной и/или печеночной недостаточности.

Следовательно, 10-летний срок выживания значительно ниже, чем в общей популяции. В эти данные включена гетерогенная популяция, в том числе случаи, ассоциированные с гепатитом С, которые лечили различными методами от симптоматической стероидной до антивирусной терапии. Можно, однако, ожидать, что в будущем прогноз улучшится, поскольку применяющаяся в настоящее время противовирусная терапия, нацеленная на элиминацию инфекции гепатита С, может привести к излечению или к полному контролю ВГС-ассоциированного смешанного криоглобулинемического васкулита. Основное влияние на прогноз у таких пациентов будут оказывать осложнения и побочные эффекты противовирусной терапии, а также течение основного заболевания печени.

Поражение почек является плохим прогностическим признаком у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, у 15% пациентов заболевание прогрессирует в конечную стадию почечной недостаточности (КСПН). Мембранопролиферативный гломерулонефрит I (МПГН) любой причины, в том числе некриоглобулинемический, имеет плохой прогноз: у 50% пациентов заболевание прогрессирует в КСПН в течение 10 лет. В небольших исследованиях сообщается об успешной терапии МПГН I при применении противовирусных стратегий. Прогноз криоглобулинемии без идентификации причины основного заболевания (эссенциальной смешанной криоглобулинемии) плохо поддается предсказанию, но, как всегда, поражение почек ассоциируется с плохом прогнозом (почечная недостаточность у 10% пациентов).

В последнее время изучается спектр заболеваний почек при смешанной криоглобулинемии, не связанной с ВГС.

Типы криоглобулинемии

в) Лечение криоглобулинемии. В процессе лечения криоглобулинемии обычно рассматриваются три уровня: (1) этиологическая терапия, нацеленная на излечение или сдерживание на безопасном уровне основного заболевания; (2) патогенетическая терапия, нацеленная на уменьшение производства криоглобулинов, в то время как основное заболевание остается без лечения, и (3) симптоматическая терапия, нацеленная на уменьшение криоглобулинемической нагрузки путем удаления криоглобулинов из плазмы или на уменьшение васкулитической реакции ткани. Иногда применяется комбинация этих подходов. Решение о начале терапии принимается в зависимости от тяжести симптомов с учетом превышения пользы терапии над ее риском.

Лечение криоглобулинемии при отсутствии симптомов не проводится, за исключением случаев, когда основное заболевание требует такой терапии.

1. Лечение криоглобулинемии типа I. Терапией выбора является этиологическое лечение. В этой ситуации необходима химиотерапия основного гематологического заболевания, обычно множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или лимфомы, которая проводится под руководством гематолога согласно современным стандартам терапии. Дополнительно, состояние тяжелого симптоматического синдрома гипервязкости при криоглобулинемии типа I можно облегчить многократным плазмаферезом или криофильтрацией. Это мероприятие может потребоваться в качестве переходной терапии до того момента, пока лечение основного заболевания не окажет эффекта. При плазмаферезе плазма пациента удаляется через мембрану афрезисного аппарата и замещается примерно 3,5 литрами донорской плазмы за один сеанс.

При криофильтрации охлажденная плазма пациента пропускается через специальный мембранный аппарат, предназначенный для удаления криопреципитатов без необходимости в последующем замещении плазмы. Однако осуществлению последнего метода мешает быстрое закупоривание мембраны в условиях высокой концентрации криоглобулинов.

В тяжелых случаях криоглобулинемии типа I может потребоваться ежедневное проведение таких процедур в течение двух и более недель. Интересно отметить, что описано также усиление активности заболевания на фоне плазмафереза.

2. Лечение ВГС-ассоциированной криоглобулинемии типа II и типа III у пациентов с легкой и умеренной степенью заболевания. Основной терапевтический подход зависит от тяжести заболевания. Пациентам с криоглобулинемическим васкулитом легкой и умеренной степени без поражения внутреннего органа лучше всего подходит терапия противовирусными препаратами.

Хотя эффект такого лечения наступает с некоторой задержкой, потенциальным преимуществом такого подхода является полная и длительная ремиссия синдрома васкулита. Этот факт был доказан в серии новаторских исследований с применением интерферона в качестве монотерапии и в комбинации с рибавирином у пациентов с ВГС и криоглобулинемией.

Среди этих терапевтических режимов наиболее высокий процент ответа был получен при применении современного золотого стандарта терапии в составе пегилированного интерферона α-2b и рибавирина: разрешение пурпуры составило 87,5%, артралгии — 82%, периферической нейропатии — 74% и нефропатии — 50%. Процент устойчивого вирусологического ответа был такой же, как в исследовании крупных популяций пациентов без криоглобулинемии: 62.5%. Эта схема терапии подробно описана в современных инструкциях по лечению гепатита С Американской ассоциации гастроэнтерологов.

Существует несколько ограничений для применения комбинированной противовирусной терапии. Ее применимость в случае почечной недостаточности ограничена ввиду аккумуляции лекарств. Рекомендации по регулировке дозировок опубликованы в современных стандартах KDIGO 2008 («Улучшение глобальных результатов лечения заболеваний почек»).

Хотя рибаверин противопоказан при СКФ < 50 мл/мин, применение этого препарата желательно, поскольку он значительно усиливает эффект терапии интерфероном. Поэтому, исходя из уровней в плазме, была предложена схема терапии, которая позволила вне инструкции назначать препарат на фоне СКФ < 50 мл/мин. Следует отметить, что рибавирин может вызвать гемолитическую анемию, что требует перерыва в приеме лекарства или регулировки дозы. В случае сомнения рекомендуется сотрудничество с гепатологом и нефрологом, чтобы этот наиболее перспективный метод терапии ВГС-ассоциированного смешанного криоглобулинемического синдрома стал подходящим для как можно большего количества нуждающихся в нем пациентов.

3. Лечение ВГС-ассоциированной криоглобулинемии тпиа II и типа III у пациентов с тяжелым заболеванием. В случае дисфункции органа, например, выраженной почечной недостаточности, иногда в сочетании с нефротическим синдромом или невропатией, для достижения рационально быстрого ответа в качестве первоначального лечения требуется патофизиологическая и симптоматическая терапия. Традиционно применяется иммуносупрессивная комбинационная терапия стероидами, за которой иногда следует назначение циклофосфамида, азатиоприна или хлорамбуцила. В качестве сильнодействующей альтернативы классической иммуносупрессии недавно стали вне инструкции применять химерическое анти-CD20 антитело ритуксимаб.

Это антитело нацелено на В-лимфоциты и вызывает деплецию 95% популяции В-лимфоцитов. Таким образом, производящий криоглобулины клон В-лимфоцитов значительно уменьшается, что приводит к выраженному уменьшению уровня криоглобулинов и последующей ремиссии. В совокупности, эта терапия является физиологическим подходом к лечению. Так как после одного курса лечения деплеция В-клеток является транзиторной, обычно происходит рецидив. Как и в случае классической иммуносупрессии, такая терапия может привести к увеличению вирусной нагрузки ВГС.

Для длительного эффекта необходимы повторные дозы ритуксимаба или поддерживающая терапия методом классической иммуносупрессии. Наилучшим вариантом является применение этих стратегий для ослабления острой нагрузки криоглобулинемического заболевания, чтобы добиться такого состояния пациентов, в котором можно будет безопасно применить описанную выше противовирусную терапию. Сообщалось о случаях успешной ремиссии тяжелого заболевания, позволившей в дальнейшем безопасно применить комбинированную противовирусную терапию. В качестве переходной терапии могут применяться также плазмаферез и криофильтрация (см. раздел «Криоглобулинемия типа I»).

Хотя, согласно сообщениям, ритуксимаб хорошо переносится пациентами с криоглобулинемическим синдромом, его применение имеет ограничения. Ритуксимаб нельзя назначать пациентам с изъязвлениями кожи, поскольку он препятствует заживлению ран. Сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при приеме ритуксимаба. В недавнем исследовании было отмечено тяжелое осложнение с ухудшением криоглобулинемического васкулита на фоне приема ритуксимаба. Однако с учетом огромного потенциала ритуксимаба, Национальный институт здравоохранения США инициировал клиническое исследование ритуксимаба для терапии ВГС-ассоциированного криоглобулинемического васкулита (протокол номер: 02-1-0096).

4. Лечение рецидива ВГС-ассоциированного криоглобулинемического васкулита. После первоначально успешной противовирусной терапии были описаны рецидивы виремии ВГС с рецидивом васкулитического синдрома. В недавнем исследовании Cacoub и соавторов для решения этой проблемы был предложен протокол, рекомендующий назначение еще одного курса ИНФ+рибавирин в комбинации с ритуксимабом. В одном исследовании был описан еще один сценарий рецидива после успешной противовирусной терапии, в котором рецидивировал только синдром криоглобулинемического васкулита, но не виремия. Такой сценарий поставил бы под вопрос концепцию ВГС как причины криоглобулинемического васкулита. Однако у двух третей принимавших участие в исследовании пациентов при последующем наблюдении была обнаружена В-клеточная лимфома.

Этим фактом подчеркивается основополагающая роль ВГС в индукции В-клеточной лимфомы, поскольку у пациентов с хронической инфекцией ВГС распространенность лимфомы возрастает в 35 раз, а также акцентируется важность внимательного медицинского наблюдения за пациентами с рецидивом васкулита на фоне успешного клиренса вируса.

5. Лечение криоглобулинемического васкулита типа II и типа III, не связанного с ВГС. В случае криоглобулинемического васкулита типа II и III, не связанного с ВГС, основным терапевтическим подходом продолжает оставаться классическая иммуносупрессия с применением стероидов и, возможно, стероид-сберегающих препаратов. Однако сообщалось также об успешном лечении ритуксимабом.

В любом случае необходим тщательной мониторинг ввиду возможного развития В-клеточной лимфомы, которая затем нуждается в специфической терапии. Ключевой остается также терапия основного заболевания. Симптоматическая терапия может, кроме того, включать нестероидные противовоспалительные препараты.

г) Список литературы:

  1. Cacoub Р et al: Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 42:2204-2212, 1999
  2. Ferri C: Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis 3:25,2008
  3. Saadoun D et al: Increased risks of lymphoma and death among patients with non-hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Arch Intern Med 166:2101-2108, 2006
  4. Ferri C et al: Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum 33:355-374, 2004
  5. Cacoub P et al: PEGylated interferon alfa-2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum 52:911-915, 2005

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Криофибриногенемия: причины, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.2.2019

Ваши замечания и вопросы: