Криофибриногенемия: причины, клиника, диагностика, лечение

Криофибриногенемия - краткий обзор:

  • Криофибриногенемия развивается в результате криопреципитации нативного фибриногена или побочных продуктов фибрина в плазме, но не в сыворотке пациента.
  • Криофибриногенемии подразделяются на два класса: эссенциальные и вторичные (ассоциированные со злокачественными опухолями, сосудистыми коллагенозами и тромботическими заболеваниями).
  • Криофибриногенемия встречается редко, но вероятно недооценивается в клинической практике.
  • Типичные клинические признаки возникают в результате тромбоза (тромботические явления в коже и внутренних органах) и нередко угрожают жизни.

Криофибриногенемия часто протекает клинически бессимптомно. Следует отметить, что у 2-9% здоровых людей обнаруживается криофибриноген, обычно в концентрациях менее 50 мг/л. В прошлом, криофибриногенемия считалась редким заболеванием, но недавние исследования в отдельных центрах показывают, что это заболевание, вероятно, недостаточно распознается, ввиду того, что оно (1) редко вызывает симптомы, и по причине (2) противоречивых лабораторных исследований, дающих ложноотрицательные результаты. Первоначальные исследования выявили распространенность криофибриногенеми у стационарных пациентов от 3,4% до 13%, с преобладанием у женщин (соотношение женского и мужского полов 4:1), но без возрастных и расовых предпочтений. В исследовании Saadoun и соавторов на наличие криофибриногенемии были обследованы 2312 стационарных пациентов в период с 1996 по 2006 годы. Положительные результаты в тесте были получены у 515 (22,2%) пациентов, из них у 88% имелась вторичная, а у 12% эссенциальная криофиброгенемия. Согласно другому сообщению из одного госпиталя, за 10-летний период криофиброгенемия была идентифицирована у 61 пациента, при этом эссенциальное заболевание было установлено у 18 пациентов (29,5%), а вторичное у 43 (70,5%) пациентов.

а) Этиология и патогенез. Преципитация нативного фибриногена или побочных продуктов фибрина в плазме, а не в сыворотке пациентов была впервые описана Korst и Kratochvil в 1955 году. Так называемую криофиброгенемию можно классифицировать как первичную (называемую также эссенциальной или идиопатической) и вторичную. Диагноз первичной криофибриногенемии требует наличия криофибриногенов в плазме при отсутствии криоглобулинов, а также манифестации одной или нескольких соответствующих клинических характеристик (напр., индуцируемого холодом тромбоза, повышенной вязкости крови и/или реактивности сосудов) у здоровых в остальном лиц.

Некоторые авторы полагают, что эссенциальная криофибриногенемия является предпосылкой вторичного заболевания. Вторичная криофибриногенемия диагностируется при наличии ассоциированного заболевания или приема лекарства. С ней чаще всего связаны злокачественные заболевания, инфекции, заболевания соединительной ткани и аутоиммунные болезни.

Криофибриноген типично состоит из фибриногена, фибрина, фибронектина и/или продуктов распада фибрина. К другим компонентам относятся альбумин, нерастворимый на холоде глобулин, фактор VIII и белки плазмы, а также ингибиторы активности плазмина α1-антитрипсин и α2-макроглобулин. Патология при криофибриногенемии выражается в тромбозе in situ, который приводит к тромботической окклюзии дермальных сосудов малого и среднего калибра и в итоге к ишемии. Нарушения в процессе фибринолиза могут приводить к дальнейшему образованию сгустков в малых и средних артериях. Значительную роль в патофизиологии криофибриногенемии дополнительно играют иммунологические механизмы.

У одних людей криофибриногенемия протекает бессимптомно, в то время как у других она проявляется клинически в результате тромбоза, который при отсутствии лечения может угрожать жизни.

Вторичные формы криофибриногенемии встречаются значительно чаще, чем случаи изолированного заболевания (79% по сравнению с 49%). Криофибриногенемия часто встречается у ВГС-инфицированных пациентов и тесно коррелирует с криоглобулинемией: в исследовании 143 пациентов с инфекцией ВГС у 53 (37%) уровни криофибриногена были > 50 мг/л. У 47 из этих криофибриноген-положительных пациентов (89%) тест на криоглобулины был положительным.

Болезни связанные с криофибриногенемией

в) Клиника криофибриногенемии:

1. Подход к пациенту и сбор анамнеза. Пациенты с криофибриногенемией типично сообщают о связи во времени между воздействием холода и началом симптомов. Часто отмечаются неспецифические общие жалобы на лихорадку и недомогание. Всем пациентам с криофибриногенемией показан соответствующий возрасту скрининг на злокачественное заболевание и обследование на возможное наличие инфекции или системного воспалительного заболевания. Однако при диагностическом обследовании следует руководствоваться клинической картиной у пациента.

2. Кожные очаги. Клинические признаки при криофибриногенемии — это, в основном, кожные очаги, которые типично располагаются на подверженных воздействию холода участках (кисти, стопы, ягодицы, уши, нос). Появление этих чувствительных к холоду очагов связано с холодовым тромбозом, повышенной вязкостью и/или реактивностью сосудов. Наиболее частой клинической манифестацией является пальпируемая пурпура на фоне лейкоцитокластического васкулита. К другим кожным признакам относятся болезненные изъязвления, гроздевидное ливедо, феномен Рейно, сегментарная отечность, узелки на нижних конечностях, болезненная или зудящая эритема (перниоз) конечностей и холодовая крапивница. Криофибриногенемия может клинически имитировать кальцифилаксию, что обычно проявляется у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (КСПН).

3. Сопутствующие физикальные признаки. Криофиброгенемия имеет широкий спектр клинических проявлений, в том числе поражение сосудов, почек, скелетно-мышечной и нервной систем. Сообщалось о различных тромботических явлениях, нефрите или нефротическом синдроме, артралгии, миалгии, мультиневрите и лихорадке. В недавнем исследовании основные клинические проявления включали пурпуру (46,6%), некроз кожи (36,6%) и артралгию (31,6%) при холодовой чувствительности в 40% случаев и доходившем до 40% количеством общих тромботических явлений. Высокая концентрация фибриногена в плазме была значительным предрасполагающим фактором для тромботических явлений. Такие явления включали нарушения мозгового кровообращения (инсульт, глазные тромбы, в том числе окклюзии артерий и/ или вен сетчатки), инфаркт миокарда, ишемию конечностей, ишемию или инфаркт кишечника и легочную эмболию, хотя причинная взаимосвязь во всех описанных случаях не была доказана.

в) Лабораторные методы исследования. Лабораторные исследования играют важнейшую роль для точного обнаружения криофибриногена и в идеале должны включать отделение фибриногена в центрифуге с контролируемой температурой.

Образцы крови забираются в теплые пробирки, в которых свертывание предотвращается цитратом, этилендиаминтетрауксусной кислотой или оксалатом, но не гепарином, который неспецифически преципитирует фибриноген. После центрифугирования при 37°С, плазму помещают в пробирку Винтроба, охлаждают до 4°С и в течение 72 часов наблюдают за формированием преципитата. Количественное определение криокрита производят центрифугированием образца в охлажденном до 4°С состоянии. Каждый миллиметр видимого преципитата в пробирке Винтроба равен 1% криокрита.

Параллельно проводится тест на криоглобулин на образце без антикоагулянтов, чтобы убедиться в том, что плазменный преципитат является именно криофибриногеном, а не криоглобулином.

Для количественного определения и/или идентификации индивидуальных компонентов криофибриногена применяется аффинная хроматография, реакция иммунной диффузии и/или электрофорез.

г) Гистологические признаки. Независимо от анатомического участка, для криофибриногенемии характерен окклюзивный тромботический диатез в форме эозинофильных рефрактильных отложений в просвете сосудов, распространяющихся в сосудистую интиму, иногда с сопутствующим характерным гранулематозным васкулитическим компонентом. При ультраструктурном анализе преципитаты криофибриногена имеют цилиндрическую конфигурацию, которая часто выявляется в просвете сосуда. Исследование отложений в почках показало фибриллярный материал в просвете клубочковых капилляров и канальцах с уникальными морфологическими признаками, ранее не описанными.

д) Осложнения. К типичным осложнениям вследствие тромботических явлений относятся гангрена (5%), септицемия (5%) и ампутация нижней конечности (3,3%). В некоторых случаях эссенциальная криофибриногенемия может стать предпосылкой для вторичного заболевания, в частности лимфом: в сообщении 2008 года у 27% пациентов с первичной криофибриногенемией в 5-летний период последующего наблюдения развилась лимфома.

е) Прогноз и течение. Клинические данные относительно прогноза при криофибриногенемии ограничены. В одном исследовании 3 из 60 пациентов с эссенциальной криоглобулинемией умерли в течение среднего периода наблюдения, составившего 85 месяцев.

ж) Лечение криофибриногенемии. Рекомендации нефармакологического характера — прекратить курение, избегать воздействия холода и исключить применение лекарств с сосудосуживающим действием — эффективны лишь частично. При вторичной криофиброгенемии к улучшению симптомов может привести терапия основного или сочетанного заболевания.

Для терапии эссенциальной криофиброгенемии предлагаются различные фармакологические средства, в том числе фибринолитические и иммуносупрессивные препараты. Прием внутрь (2-4 мг два раза в день) станозолола, синтетического производного тестостерона с выраженными фибринолитическими свойствами, оказывает эффект после нескольких дней приема. Стрептокиназа (иногда в комбинации с стрептодорназой) при внутривенном введении (напр., 25000-200000 ЕД/день) начинает действовать быстрее, чем станозолол. Недавно было описано применение колхицина (0,6 мг два раза в день) в комбинации с высокими дозами пентоксифиллина (800 мг три раза в день).

В небольших исследованиях с некоторым успехом, в том числе успешной терапией острых приступов, применялась комбинация глюкокортикоидов (напр., преднизона 10-60 мг/день) с другими иммуносупрессивными препаратами (напр., азатиоприном 150 мг/день или хлорамбуцилом 10 мг/день).

При наличии высоких уровней криофибриногенов в сочетании с моноклональными белками (напр., при миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема), гипервязкости или клинически значимом тромбозе рекомендуется плазмаферез. Длительная терапия многократными сеансами плазмафереза и адсорбция иммуноглобулинов улучшила симптомы у одного пациента с вторичной криофибриногенемией.

з) Список литературы:

  1. Cacoub Р et al: Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 42:2204-2212, 1999
  2. Cacoub P et al: PEGylated interferon alfa-2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum 52:911-915, 2005
  3. Saadoun D et al: Cryofibrinogenemia: New insights into clinical and pathogenic features. Am I Med 122:1128-1135, 2009

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.2.2019

Ваши замечания и вопросы: