Криоглобулинемия - краткий обзор:

• Криоглобулины представляют собой циркулирующие в плазме или сыворотке комплексы иммуноглобулинов, которые обратимо преципитируют при низких температурах.
• Криоглобулинемия может быть бессимптомной или вызывать клинический синдром с поражением кожи, ведущим признаком которого является пурпура на дистальных участках. Могут также наблюдаться сетчатое ливедо, акроцианоз, изъязвления или гангрена.
• На основании молекулярных свойств криоглообулины классифицируются на I, II, III и третий типы (классификация Brouet).
• Криоглобулины типа I состоят из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgG) или легкой цепи. Они наблюдаются при гематологических злокачественных заболеваниях, таких как множественная миелома. В симптоматических случаях проявляются невоспалительной окклюзионной васкулопатией.
• Криоглобулины типа II состоят из моноклонального иммуноглобулина (обычно IgM) в комплексе с поликлональным иммуноглобулином (обычно IgG).
• Криоглобулины типа III состоят из комплексов чисто поликлональных иммуноглобулинов; типы П-Ш относятся к промежуточному состоянию с олигоклональным иммуноглобулином.
• Типы II и III считаются также смешанными криоглобулинемиями. В > 90% случаев они вызваны хронической инфекцией вируса гепатита С, в меньшинстве случаев этиологию идентифицировать не удается, и такие случаи обозначаются как «эссенциальные смешанные» криоглобулинемии. Они проявляются синдромом криоглобулинемического васкулита, то есть иммунокомплексного васкулита с поражением кожи, нервных и почечных тканей.
• Терапия состоит, прежде всего, в контроле основного злокачественного заболевания или инфекции вируса гепатита С (ВГС). Вдобавок, криоглобулиновую нагрузку могут также уменьшить иммуносупрессанты, плазмаферез или целенаправленное воздействие на продуцирующие криоглобулины клоны В-клеток.

а) Эпидемиология. Криоглобулинемия может быть бессимптомным феноменом, который обнаруживается случайно, или же проявляется клиническим синдромом, поражающим, прежде всего, орган кожи. В проводившемся в прошлом крупномасштабном исследовании криоглобулинемия была обнаружена в сыворотке 11% пациентов, но процент обнаружения сильно варьировал в зависимости от изучаемой популяции пациентов. Надежные показатели по частоте и распространенности криоглобулинемии или симптоматического криоглобулинемического синдрома отсутствуют.

Эпидемиологическим исследованиям препятствуют такие факторы, как смещение отбора пациентов из лиц, направленных в специализированные медицинские центры, гетерогенностью критериев включения, исходя из клинической картины, и различием в географическом распределении основных этиологий, таких как инфекция ВГС. Последним фактом объясняется географическое преобладание криогло-булинеми в Южной Европе по сравнению с Северной Европой или США. Частотное распределение разных форм криоглобулинемии в зависимости от ее типов приблизительно следующее: тип I — 25%, тип II — 25%, тип III — 50%, следовательно, смешанные криоглобулинемии (типы II и III) являются наиболее распространенной формой. Подавляющее большинство (>90%) смешанных криоглобулинемий развивается в сочетании с хронической инфекцией ВГС.

Таким образом, ассоциированная с ВГС смешанная криоглобулинемия является наиболее изученной из всех форм криоглобулинемий. В среднем, криоглобулинемия развивается у 30% лиц с хронической инфекцией ВГС, и эта пропорция может доходить до 90%, если обследуются пациенты с очень длительным заболеванием. Криоглобулины чаще всего развиваются при ВГС генотипа 1 по сравнению с генотипами 2 и 3. Однако в среднем синдром симптоматического криоглобулинемического васкулита присутствует только у 2-5% пациентов с хронической инфекцией ВГС, хотя предлагались цифры вплоть до 15%. Принимая во внимание традиционную оценку распространенности хронической инфекции ВГС 1%, распространенность ассоциированного с ВГС криоглобулинемического васкулита в США может составлять 20-50 случаев на 100000 населения.

Истинная распространенность находится, вероятно, у низшего предела этой оценки. С учетом роста инфекции ВГС в мире, в глобальной перспективе можно ожидать и роста этих цифровых показателей. Распространенность «эссенциальной смешанной криоглобулинемии», т.е. смешанной криоглобулинемии без идентификации причины, ранее оценивалась как 1:100000, причем соотношение женщин и мужчин составляло 3:1. Однако эти цифры трудно интерпретировать, поскольку многие случаи, которые сейчас распознаются как ассоциированные с ВГС или другими вирусами, ранее относились к «эссенциальным».

б) Этиология и патогенез. В 1933 году Wintrobe и Buell первыми обратили внимание на феномен криопреципитации in vitro, то есть на индуцированную холодом преципитацию белков плазмы или сыворотки, обратимую в ходе последующего нагревания при 37 °С. В 1947 году Lerner и Watson описали иммуноглобулины и смесь иммуноглобулинов с другими белками, которые образовывали преципитаты при низкой температуре, и назвали их криоглобулинами. В 1974 году Brouet предложил классификацию криоглобулинов, исходя из их молекулярных свойств, которая применяется в настоящее время.

Термином криоглобулинемия описывается присутствие криоглобулинов в сыворотке пациента. Криоглобулинемия может быть бессимптомной, в этом случае ее присутствие обычно проходит незамеченным и регистрируется только в рамках скрининговых протоколов научных исследований, но она может вызывать окклюзионную васкулопатию или так называемый криоглобулинемический синдром, для которого характерно отложение иммунных комплексов, приводящее к васкулиту, который поражает кожу и, в основном, нервную и почечную ткани.

Классификационная схема Brouet с оценкой частоты криоглобулинемий и состава криоглобулинов приведена в таблице ниже. Криоглобулины типа I состоят из одного моноклонального иммуноглобулина (Ig), обычно IgM, реже IgG или IgA, либо из свободных легких цепей Ig (белков Вепсе Jones). Компоненты комплемента в криопреципитатах типа I обычно не обнаруживаются. Криоглобулины типа I часто присутствуют в значительных количествах в диапазоне от 1 до 30 мг/мл. Крупный размер молекул моноклонального IgM и другие молекулярные характеристики, такие как отсутствие функциональных групп сиаловой кислоты, дефицит углеводородных боковых цепей и слабые нековалентные связи могут предрасполагать эти иммуноглобулины к преципитации.

Криоглобулинемия типа I ассоциируется с гематологическими заболеваниями, такими как макроглобулинемия Вальденстрема, множественная миелома, или лимфопролиферативными болезнями (напр., В-клеточной лимфомой).

Криоглобулины типа II и типа III представляют собой иммунные комплексы, состоящие из поликлональных IgG и моно- или поликлональных IgM. Криоглобулины типа II и типа III обычно присутствуют в сравнительно небольших количествах и типично появляются в результате хронических воспалительных состояний. Криоглобулины типа II и типа III способны фиксировать комплемент.

Криоглобулины типа II представляют собой смесь двух компонентов Ig: поликлональные Ig связаны с моноклональным Ig, который отражает активность ревматоидного фактора (РФ). Обычно в состав комплекса с поликлональным IgG входит РФ моноклонального IgM. Классическим основным заболеванием является инфекция ВГС.

Криопреципитаты в составе поликлональных Ig или комплексов поликлональных Ig и неиммуноглобулиновых компонентов приводят к обнаружению криоглобулинов типа III. Поликлональные криоглобулины IgM-IgG с комплементом в качестве неотъемлемого компонента являются наиболее частым сценарием при криоглобулинемии типа III, которая обычно ассоциируется с инфекцией ВГС или заболеваниями соединительной ткани.

Недавно был описан новый тип иммуноглобулинов, называемый криоглобулин типа II—III, который содержит поликлональный IgG в сочетании со смесью поликлонального и моноклонального (олигоклонального) IgM. Этот тип криопреципитата описывается как промежуточное, развивающееся состояние между типами III и II, что указывает на непрерывный переход от чисто поликлонального к частично моноклональному составу в процессе последовательной клональной селекции.

Криоглобулинемии типов II и III классически относят к «смешанным криоглобулинемиям». Циркулирующие смешанные криоглобулины обычно обнаруживаются в больших количествах при инфекционных или системных заболеваниях. Термин «эссенциальная» первоначально резервировался для случаев смешанной криоглобулинемии в отсутствие четко диагностированного основного заболевания, но сейчас, из-за выраженной ассоциации смешанной криоглобулинемии и ВГС, фактически применяется лишь к меньшинству криоглобулинемических пациентов.

Распространенность сывороточных анти-ВГС антител и/или РНК ВГС у пациентов с криоглобулинемией колеблется от 70% до 100%. Криоглобулинемия типа II сильнее связана с ВГС, чем тип III (90% и 70% соответственно). Наличие криоглобулинов возрастает в зависимости от длительности инфекции ВГС: криоглобулины обнаруживаются у 55%-90% пациентов с продолжительной инфекцией. Однако выраженный криоглобулинемический синдром развивается только в 2-5% этих случаев (см. выше пункт «Эпидемиология»), Точная роль вирусных и присущих организму факторов в таком расхождении остается в значительной степени неизвестной. Специфические генотипы ВГС или характерные подтипы HLA, такие как HLA-DR11 или HLA-DR6, могут предрасполагать к развитию экстрагепатических системных проявлений криоглобулинемии. Патогенез смешанной криоглобулинемии, возможно, мультифакторный и многоэтапный процесс.

Антигены вируса ВГС хронически воздействуют на иммунную систему организма, что приводит к активизации специфических иммунных дисрегуляторных механизмов с пролиферацией В-клеток и производством аутоантител. Связанные с ВГС В-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают спектр патологий от бессимптомной клональной экспансии В-клеток до патогенной криоглобулинемии и лимфомы. С этой точки зрения, ассоциированная с ВГС смешанная криоглобулинемия является доброкачественным лимфопролиферативным В-клеточным заболеванием с потенциалом дальнейшего развития в В-клеточную лимфому. Развитие ассоциированного с ВГС синдрома криоглобулинемического васкулита связано с длительной инфекцией, пожилым возрастом, криоглобулинами типа II, повышенными уровнями криоглобулинов и клональной экспансией В-клеток.

Группа смешанных криоглобулинемий, не связанных с ВГС, невелика. Описаны следующие ассоциации, в частности, ассоциация криоглобулинемии с различными другими возбудителями вирусных инфекций, например, вирусом гепатита В, который чаще других упоминается в качестве этиологического агента, а также ВИЧ с ко-инфекцией ВГС или без нее. Парвовирус В 19 был выявлен в случае легкой формы криоглобулинемического синдрома. Еще одной важной ассоциацией является синдром Шегрена. Согласно одному исследованию, у 16% пациентов с первичным синдромом Шегрена обнаруживаются криоглобулины, а у 56% из этих пациентов выражен криоглобулинемический синдром. В другом исследовании этой же группы криоглобулинемия была обнаружена у 25% с системной красной волчанкой.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника криоглобулинемии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.2.2019