Кожа при алкаптонурии - охроноз

Алкаптонурия - краткий обзор:

- Аутосомно-рецессивное заболевание, при котором гомогентизиновая кислота — промежуточный продукт обмена фенилаланина и тирозина, не может полностью метаболизироваться (OMIM #203500). Причиной является мутация гена оксидазы гомогентизат-1,2-диоксигеназной кислоты в хромосомном участке 3q21-q23.

- К клиническим признакам относятся сине-черное или серое изменение цвета склер, лица, ушных раковин, хрящей и ногтей; темный цвет пота, артрит и гомогентизиновая ацидурия. Моча темнеет после пребывания в щелочной среде.

- Предполагается, что высокие тканевые концентрации аскорбиновой кислоты могут заменять и, возможно, снижать выраженность патологических изменений в соединительной ткани.

- Дифференциальная диагностика проводится с аргирией и пигментацией после лечения амиодароном и другими медикаментозными препаратами.

- Возможно проведение пренатальной диагностики путем исследования ДНК.

Алкаптонурия (OMIM #203500), или дефицит оксидазы гомогентизизиновой кислоты (ГГО, HGO) — редкое метаболическое заболевание. Большое количество гомогентизиновой кислоты (ГГК) выделяется в мочу, которая часто становится темной, и ГГК накапливается в соединительной ткани, включая дерму (охроноз).

а) Эпидемиология. Алкаптонурия наследуется аутосомно-рециссивным путем. Генеалогии, наводящие на мысль о доминантном типе наследования, состоят из большого числа случаев кровного родства и, если подвергнуть их тщательному исследованию, можно обнаружить псевдодоминантность. В общих популяциях алкаптонурия встречается редко (1:250000), но в определенных группах с близким родством (например, в Словакии и Санто-Доминго) обнаруживаются скопления повышенной концентрации данного заболевания. Среди новорожденных в Словакии частота составляет 1:19000. Болезнь распространена во всем мире, частота поражения лиц обоих полов примерно одинаковая.

б) Этиология и патогенез алкаптонурии. Ген HGO находится на локусе q21-q23.60 хромосомы 3. Могут выявляться разнообразные мутации. Мутации изменяют продукты синтеза, которые эволюци-онно сохраняются между ГГО Aspergillus и человеческой ГГО, что предполагает их фундаментальную роль в активности ГГО. Были выделены как компаундные гетерозиготы, так и гомозиготы.

Биохимический процесс, при помощи которого фенилаланин и тирозин в норме подвергаются окислительной деградации до ацеоацетиловой кислоты показан на рисунке ниже. ГГК (2,5-дигидроксифенила-цетоновая кислота), последняя молекула в последовательности, которая содержит интактное ароматическое кольцо, распадается до малеилацетоацетиловой кислоты. Фермент, катализирующий распад кольца, ГГО, в норме находится в растворимой фракции печеночных и почечных клеток. Он является высокоспецифичным для ГГК. Матричная РНК ГГО обнаруживается в печени, почках и предстательной железе. Для функционирования фермента требуются атмосферный кислород, ионы железа и сульфгидрильные группы. Хиноны ингибируют фермент. У больных с алкаптонурией активность ГГО отсутствует как в печеночной, так и в почечной ткани. У пациентов с алкаптонурией ГГК подвергается почечной экскреции или трансформируется до охронозного пигмента в соединительной ткани. ГГК может не определяться в первые дни жизни вследствие отсутствия ферментной активности других ферментов в процессе катаболизма тирозина.

Почечный клиренс ГГК чрезвычайно велик (вплоть до 400-500 мл/мин.) как у здоровых людей, так и у страдающих алкаптонурией, что указывает на активную тубулярную секрецию этой кислоты. Это объясняет, как в случаях дефицита ГГО при относительно низких концентрациях ГГК в плазме (в пределах 3 мг/дл) экскреция может достигать 4-8 г/день. Соединения, ингибирующие эту секрецию, могут быть важным фактором при охронозе. Экскретировавшиись, ГГК (которая сама по себе в растворе бесцветная) постепенно окисляется до темных продуктов. Оксидация происходит поэтапно, когда моча подвергается воздействию воздуха, но она может значительно ускоряться подщелачиванием. pH мочи — это основной показатель, вызывающий потемнение мочи, и у некоторых пациентов с кислым pH может никогда не выявляться самопроизвольного окрашивания мочи в черный цвет. Диета, богатая белком или тирозином, повышает количество экскретируемой ГГК.

Точный механизм, благодаря которому накопление в тканях ГГК ведет к охронозу, изучен лишь частично. Предполагаемый полимер ГГК не описан.

У мышей с алкаптонурией (aku) не отмечается черной окраски мочи или отложения пигмента, что, по всей вероятности, связано со способностью организма мышей синтезировать аскорбиновую кислоту.

Экспериментальный охроноз, вызванный длительным кормлением крыс диетой с высоким содержанием тирозина, может приблизительно описывать точные взаимодействия между ГГК, ее продуктами и соединительной тканью. ГГО также была выделена у экспериментальных животных при кормлении L-фенилаланином и диетах с дефицитом сульфаминовых кислот или триптофана и хелатора железа а, а’-дипиридила.

ГГК ингибирует лизилгидроксилазу — ключевой фермент формирования перекрестных связей коллагена в сводах черепа эмбрионов цыплят, позволяя предположить таким образом, что снижение структурной целостности коллагена связано с дефицитом гидроксил-лизиновых производных связей, отвечающих за хрящевую дегенерацию при алкаптонурии.

Метаболизм фенилаланина и тирозина
Процесс метаболизма фенилаланина и тирозина при помощи производных гомогентизиновой кислоты.
ФАК—фумарилацетоацетоновая кислота; ГГК—гомогентизиновая кислота;
МАК—малеилацетоаце-тоновая кислот; РНРР—р-гидроксифенилпируват.

в) Клиника алкаптонурии. Потемнение мочи далеко не всегда является первым признаком дефицита ГГО. Цвет мочи быстро изменяется, когда ее pH превышает 7,0, и когда редуцирующих веществ, таких как аскорбиновая кислота, которые в норме защищают ГГК от окисления, недостаточно. Ранняя диагностика дефицита ГГО возможна при: (1) специфичном обследовании на это заболевание из-за особенностей семейного анамнеза, (2) изменении цвета пеленок после стирки в мыле (щелочном), (3) окислении ГК при изменении pH мочи или (4) исследовании глюкозы мочи при помощи раствора Бенедикта, вызывающим образование оранжевого осадка (что указывает на восстановление вещества) и сопровождаемого появлением темной надосадочной жидкости. Положительная реакция Бенедикта и отрицательный результат при исследовании глюкозы глюкоза-оксидазным тестовым реагентом с большой вероятностью указывают на диагноз.

Хотя диагноз алкаптонурии может быть поставлен в детском возрасте, в редких случаях это заболевание не распознается вплоть до тех пор, пока у пациента не разовьются патологически значимые изменения в соединительной ткани на третьем или четвертом десятилетии жизни. Если сопутствующие заболевания почек предотвращают выраженную экскрецию ГГК, развитие охроноза может быть ускорено, в результате чего может возникать диффузная гиперпигментация.

На первом десятилетии жизни может отмечаться темно-коричневая или черная окраска ушной серы, даже у пациентов младше пяти лет. Позднее может появиться пигментация кожи подмышечной области (зелено-синяя, голубая, зеленовато-желтая или коричневая) в выводных отверстиях желез. Это может сопровождаться окрашиванием белья («красящийся пот»). Был описан пациент с участками изменения пигментации, ограниченными кожей, подверженной воздействию солнечного света. Недавно было установлено, что для пациентов с охронозом характерны икровидные охронотические папулы.

Серовато-синий оттенок кожи над ушным хрящом часто встречается у взрослых пациентов, но редко наблюдается до 20-легнего возраста. Охронозная дисколорация редко наблюдается в детстве, но распространена у взрослых и может поражать склеры, роговицу, конъюнктиву и кожу век. Поражение склеры наблюдается у большинства пациентов. Дисколорация склер обычно ограничена той частью глазного яблока, которая обнажается из-под век. Пигментация склер обычно имеет треугольную форму, с основанием треугольника, обращенным к роговице. При запущенном охронозе на внутренних и внешних полях роговицы появляются тонкие «масляные капли» охронозного пигмента. При развитии болезни структурные изменения приводят к потере трансиллюминации, повышению жесткости, неровным контурам и, в конечном итоге, кальцификации ушной раковины на третьем десятилетии жизни. Барабанная перепонка может быть синей. При охронозной дегенерации барабанной перепонки и подлежащих косточек были описаны такие симптомы, как звон в ушах и различная степень глухоты. Хрящи гортани и трахеи становятся сильно пигментированными, однако это поражение протекает бессимптомно.

Видимые изменения, которые развиваются с течением времени, преимущественно являются следствием формирования гранул охронозного пигмента в коже и потовых фолликулах, а также, что наиболее важно, следствием перехода пигментации на участки тонкой кожи, над пигментированными хрящами и сухожилиями. Эта пигментация, которая при охронозе является достаточно однотипной, наиболее выражена на кончике носа, ушах, в костно-хрящевых соединениях и разгибательных сухожилиях ладоней. Были сообщения о пигментной коллоидной милие на дорзальной поверхности ладоней. Пигментация кожи менее выражена, однако она может встречаться по типу бабочки на носу и щеках и даже ладонях. Сообщалось о редких случаях синевато-серой окраски ногтей пальцев рук и интенсивного темного окрашивания невусов. Коварное прогрессирование охронозной артропатии, которая обычно начинается на третьем и четвертом десятилетии у мужчин и почти на 10 лет позднее у женщин, является наиболее инвалидизирующим признаком алкаптонурии.

Болезнь тяжелее протекает у мужчин. Могут возникать эпизоды острого воспаления. Ранним признаком является ограничение подвижности бедер, коленей и плеч. Часто встречаются поясничные боли, лордоз, кифоз и ишиас. При рентгенографии выявляются характерный вид ранней кальцификации межпозвоночных дисков и, позднее, сужения межпозвоночных пространств с разрушением дисков и прогрессивным снижением роста. Ладони и стопы обычно не поражаются. Псевдоподагра может сочетаться с охронозом. Примечательно, что экзогенный охроноз и атрофические стрии могут быть результатом использования отбеливающих кремов среди пациентов, не страдающих алькаптурией.

Существует предположение, что у пациентов с охронозом повышена частота сердечно-сосудистых заболеваний, но четких данных о прогрессировании атеросклероза получено не было. При вскрытии обычно наблюдается пигментация сердечных клапанов и атеросклеротических бляшек. Симптомы поражения предстательной железы в старшем возрасте часто являются следствием формирования мягких пигментированных камней в щелочном секрете протоков и синусов железы. Также сообщалось о пористых черных почечных камнях, содержащих кальций, фосфаты и оксалаты. Высокими уровнями мРНК ГГО в предстательной железе можно объяснять черные конкременты, которые иногда выявляются при данном заболевании.

Алкаптонурия
Охроноз (алкаптонурия) имеет патогномоничные глазные симптомы.
Первым появляется серо-черная пигментация склер спереди места прикрепления сухожилия горизонтальных прямых мышц.
Иногда, пигментация эластичной ткани пингвекулы может быть темно-коричневой или черной и обычно имеет форму небольших темных колец.
В запущенных случаях охроноза, мембрана Боумана, прилежащая к кайме, может иметь участки черной пигментации.
Алкаптонурия
Охронозное изменение цвета, наблюдаемое на участке тонкой кожи над пигментированным ушным хрящом.

г) Лабораторные данные и анализы при алкаптонурии. Кроме экскреции ГГК, у пациентов с алкаптонурией при рутинных лабораторных исследованиях не выявляется никаких отклонений. В норме ГГК не экскретируется; таким образом, потемнение мочи при добавлении гидроксида натрия является предположительным признаком алкаптонурии.

Другие тесты, основанные на ослаблении свойств ГГК, включают реакцию черного окрашивания после лечения препаратом FeCl3 и почернение фотографической эмульсионной бумаги при добавлении капли мочи больного алкаптонурией с последующим добавлением гидроксида натрия. Специфическое выделение и измерение уровня ГГК в моче (а также в крови) возможно при использовании методов прямой спектрофотометрии с ГГО, жидкостной хроматографии высокого разрешения или стабильных изотопов.

При развитии охронозной артропатии рентгенография позвоночника выявляет характерную кальцификацию межпозвоночного диска, которая редко встречается при других формах спондилита. Периостит, кальцификация связок и крестцово-подвздошный склероз не являются признаками охронозного спондилита.

Алкаптонурия
Рентгенологические признаки охроноза. Отмечается выраженная кальцификация межпозвоночных дисков.

д) Патологическая анатомия (морфология) алкаптонурии. Пигментные гранулы от желтого до светло-коричневого (охряного) цвета, который и привел к первоначальному определению — охроноз, присутствуют в дермальных макрофагах в виде свободных телец. Образования неправильной формы могут быть более 100 рм в диаметре. Пигмент, в отличие от меланина, не осветляется 10% Н2O2 через 72 часа. С охронозным пигментом реагируют рутинные реагенты для окрашивания меланина.

Электронная микроскопия выявляет гомогенные тельца маленького размера, образующие более крупные мембрано-несвязанные структуры. Хотя исходный пигмент имеет коричневую окраску, в рассеянном свете Тиндаля пораженная кожа выглядит синей.

Тенденция соединительной ткани, в особенности хрящей, постепенно становится темнее с течением лет, составляет главный патологический признак алкаптонурии. Межпозвоночные диски становятся пигментированными (смоляно-черная пигментация) и затемненными. В суставном хряще при сильной пигментации выявляются дегенеративные изменения—образование волокон и щелей, фрагментирование и эрозирование вплоть до оголения костной ткани. В синовиальных макрофагах отмечается фагоцитоз коллагеновых волокон.

Дифференциальная диагностика алкаптонурии

е) Диагностика и дифференциация. Диагноз алкаптонурии может быть поставлен на основании типичного изменения цвета мочи, либо после развития охроноза уже во взрослом возрасте. Так как болезнь имеет довольно стереотипное течение с небольшим количеством вариантов клинической картины, диагноз несложен. Другие причины потемнения мочи — меланинурия, порфирия, миоглобинурия, билирубинурия и гематурия — не должны быть спутаны с алкаптонурией. Охронозо-подобная пигментация кожи и хрящей была вызвана ятрогенно при назначении акрихина длительностью несколько месяцев, а также выявлялась в местах инъекций хинина. Зоны пигментации, появившиеся вследствие противомалярийного лечения, обычно намного более выражены на слизистых оболочках и флуоресцируют под лампой Вуда. Пигментация от синевато-серой до синей окраски на участках кожи, подверженных солнечному облучению, встречается при терапии амиодароном. Сходное изменение цвета кожи, также с вовлечением слизистых оболочек, обнаруживается при аргирии и хризиазе (патологическая пигментация тканей при лечении солями золота).

Возможно, что обратимая охронозная пигментация, вызванная длительным лечением карболовой кислотой, является следствием полимеризации карболовой кислоты ГГК-полифенол-оксидазой до ГГК-полимероподобного вещества, которое отличается от полимера, обнаруживаемого при генетическом заболевании путем обратимости полимеризации.

Экзогенный охроноз и пигментированная коллоидная милиа были зарегистрированы у нескольких южноафриканцев, которые использовали гидрохиноновые отбеливающие кремы в концентрациях более 2% в течение длительного периода времени. У 42% мужчин и 15% женщин, применявших гидрохиноны, развился экзогенный охроноз. Схожие состояние наблюдались у чернокожих американцев.

Лечение алкаптонурии

ж) Лечение алкаптонурии. Течение алкаптонурии обычно медленное, но необратимое. Лечение по большей части поддерживающее и симптоматическое, с тщательным наблюдением за развитием артропатии, заболевания сердца и мочевыводящих путей. Адекватная схема ведения таких больных включает генетическое консультирование, купирование болевого синдрома при помощи нестероидных противовоспалительных средств, физиотерапию с целью улучшения подвижности суставов и регулярное обследование. Получены данные о важности избегания диет с высоким содержанием белка, фенилаланина и тирозина. Хорошо сбалансированное нормальное питание, по-видимому, является наилучшим подходом при лечении детей. Установлено, что при лечении этого заболевания может быть полезным большое количество алиментарного витамина С, так как витамин С защищает ГГТ от окисления и, таким образом, предотвращает отложение охронозного пигмента; однако для подтверждения эффективности такого метода не было проведено длительных клинических исследований. В последнее время пациенты с охронозом получали лечение нитизиноном в экспериментальном порядке, в результате чего экскреция гомогентизиновой кислоты уменьшалась.

Очень жаль, что несмотря на достижения в биохимическом понимании алкаптонурии о перераспределении накопленной ГГК для формирования охронозного пигмента в соединительной ткани, эта информация еще не переведена в эффективную терапевтическую программу по борьбе с этим заболеванием. Получено сообщение о лечении экзогенного кожного охроноза, вызванного гидрохиноном, при помощи углекислого лазера.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Схема синтеза порфиринов и их норма"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.11.2018

Материалы подготовлены и размещены для образовательных целей медицинских работников.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы и замечания просим присылать на адрес admin@medicalplanet.su
По адресу выше мы также оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.