Антикоагулянтная терапия. Механизмы действия гепарина

Антикоагулянтная терапия. Механизмы действия гепарина

Как формируется тромб? Ранее в системе коагуляционного гемостаза классически выделялся внутренний путь активации (все необходимые факторы которого уже находятся в крови), внешний путь активации (который подразумевает участие по крайней мере несколько внешних факторов) и общий путь активации (который объединяет в себе механизмы двух ранее указанных). Однако в настоящее время предложена новая схема гемокоагуляции, согласно которой в процессе тромбообразования выделяют три основных этапа: инициации, образования тромбина и активности тромбина.

На каком уровне каскада гемокоагуляции действуют нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ)? Различные фармакологические средства могут вмешиваться в каскад гемокоагуляции на разных уровнях. НФГ и НМГ являются не только антитромбиновыми препаратами (тромбин - фактор коагуляции II), но и ингибиторами активированного фактора X (Ха) - важнейшего компонента коагуляционного каскада. Процесс свертывания крови запускается под действием тканевого фактора - клеточного рецептора для активированного фактора VII (VIIa), который в неактивном состоянии (т.е. до соединения с тканевым фактором) обладает лишь незначительной ферментативной активностью.

Как только такое соединение происходит, активировавшийся фактор VIIa активирует факторы IX и X. Под действием последнего небольшое количество протромбина конвертируется в тромбин, которого оказывается достаточно для того, чтобы активировать тромбоциты, а также факторы V и VIII, являющиеся ключевыми кофакторами реакций коагуляционного гемостаза.

Каков механизм действия нефракционированного гепарина? Нефракционированный гепарин - это гетерогенная смесь полисахаридов различной длины с молекулярной массой от 5000 до 30 000 Да. Его антикоагулянтный эффект основан на активации антитромбина (естественного регулятора коагуляции), которая наступает в результате соединения с определенной пентасахаридной последовательностью НФГ.

При этом развиваются конформационные изменения молекулы антитромбина, в результате чего резко повышается сродство последнего к конечным точкам приложения его действия - тромбину (фактор II) и активированному фактору X (Ха).

Каковы рекомендованные дозы НФГ при ОКС? Дозировки НФГ, рекомендуемые в руководствах АСС/АНА, ESC, а также АССР, слегка различаются.
- АСС/АНА: 60 ЕД/кг в/в болюсно (максимально 4000 ЕД), затем - начальная доза 12 ЕД/кг в/в (максимально 1000 ЕД/ч). Целевое значение анти-Ха-активности составляет 0,3-0,7, целевое значение АЧТВ - в 1,5-2,5 раза выше контроля (согласно руководству АССР, целевое значение АЧТВ=60-80 с).
- ESC: 60-70 ЕД/кг в/в болюсно (максимально 5000 ЕД), затем - начальная доза 12-15 ЕД/кг в/в (максимально 1000 ЕД/ч). Целевое значение АЧТВ - 50-75 с (или в 1,5-2,5 раза выше контроля).

Каков механизм действия низкомолекулярных гепаринов (НМГ)? Низкомолекулярные гепарины (НМГ) образуются при химическом расщеплении более длинных цепей нефракционированного гепарина (НФГ), в результате чего полисахаридные последовательности становятся более короткими (молекулярная масса 4000-6000). Вследствие этого активность фактора Ха (и последующее образование тромбина) подавляется более существенно, чем активность самого тромбина. Кроме того, эти более короткие полисахаридные цепи меньше связываются с белками плазмы (не имеющими отношения к системе свертывания крови) и потому оказывают более мощный, предсказуемый и устойчивый антикоагуляционный эффект. Благодаря наличию некоторого количества более длинных полисахаридных цепей, НМГ также обладают и некоторой антитромбиновой активностью, и, таким образом, при небольшом содержании тромбина могут существенно блокировать активность последнего.

Из всех известных низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в кардиологической практике чаще всего используется эноксапарин (Ловенокс, Клексан). Сопоставление действия эноксапарина и нефракционированного гепарина (НФГ) проводилось во многих клинических исследованиях (TIMI 11В, ESSENCE, A-to-Z, INTERACT, SYNERGY). В целом данные, полученные в большинстве исследований и приводимые в большинстве обзорных статей, указывают на то, что по сравнению с НФГ применение эноксапарина сопровождалось снижением частоты ишемических событий и некоторым повышением риска геморрагических осложнений. Было показано, что у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, подвергнутых системному тромболизису, терапия эноксапарином имеет ряд преимуществ перед лечением НФГ (EXTRACT).

Необходимо ли корректировать дозу эноксапарина у пациентов с хроническими заболеваниями почек? Да. Эноксапарин в большей степени, чем нефракционированный гепарин (НФГ), выводится почками. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу эноксапарина необходимо снизить до 1 мг/кг/сут. (в сравнении с 1 мг/кг/12 ч при клиренсе креатинина свыше 30 мл/мин). У больных с ОКС с существенно нарушенной функцией почек (особенно в тех случаях, когда планируется катетеризация и возможная реваскуляризация миокарда) предпочтительнее использовать НФГ.

Что представляет собой пентасахаридный ингибитор фактора Ха? Этот пентасахарид состоит из 5 сахаридов, входящих в состав молекулы гепарина и ответственных за связывание с молекулой антитромбина. В связи с отсутствием полисахаридного «хвоста», препарат не в состоянии способствовать связыванию антитромбина с тромбином, в связи с чем рассматривается как чистый ингибитор активированного фактора X (Ха), хотя минимально может обладать и другими механизмами действия. Тем не менее он действует как непрямой ингибитор Ха (как и гепарины), поскольку его эффект развивается опосредованно при взаимодействии с антитромбином.

В ряде исследований было показано, что препарат не вызывает формирования гепарин-РР4-комплексов и, следовательно, не способствует развитию гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Наиболее хорошо изученным и широко применяемым ингибитором Ха является фондапаринукс (Арикстра), эффективность и безопасность применения которого была доказана в крупных рандомизированных исследованиях у больных с ОКС без подъема сегмента ST (OASIS-5) и ИМ с подъемом сегмента ST (OASIS-6). Фондапаринукс не следует использовать у пациентов с резко нарушенной функцией почек.

- Читать далее "Антикоагулянты при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST. Ингибиторы тромбина"

Оглавление темы "Лечение инфаркта миокарда, кардиогенного шока":