Механизм развития (патогенез) холеры

Механизм развития (патогенез) холеры

Симптомы инфекционного энтероколита разнообразны и включают диарею, боль в животе, императивные позывы на дефекацию, дискомфорт в перианальной области, недержание кала и кровотечение. Это заболевание в развивающихся странах ежедневно уносит жизни более 12 тыс. детей.

Почти 50% смертей во всем мире среди детей в возрасте до 5 лет обусловлены инфекционным энтероколитом. Самой частой его причиной являются бактериальные инфекции, например энтеротоксигенная Е. coli.

Возбудители варьируют в зависимости от возраста, характера питания и иммунного статуса пациента, а также от факторов окружающей среды. Например, эпидемии холеры чаще возникают в районах с плохими санитарно-гигиеническими условиями, обусловленными неадекватными мерами по охране здоровья населения или стихийными бедствиями и войнами.

Инфекционную диарею у детей, которая может привести к тяжелой дегидратации и метаболическому ацидозу, обычно вызывают кишечные вирусы.

Холерный вибрион (V. cholerae) — это грамотрица-тельная бактерия в форме запятой. V. cholerae является возбудителем холеры (заболевания, которое во все исторические периоды было эндемичным для долины реки Ганг в Индии и Бангладеш). С 1817 г. было зарегистрировано 7 пандемий холеры, распространявшихся по морским торговым путям в Европу, Австралию и Америку.

По необъяснимым причинам эти пандемии прекратились, и холера отступила назад, в долину реки Ганг. Холера персистирует также в странах Мексиканского залива.

V. cholerae передаются в основном через зараженную воду. Также они могут присутствовать в пищевых продуктах. Например, спорадические случаи холеры в странах Северной Америки связаны с употреблением морепродуктов. Для большинства климатических зон характерны выраженные сезонные колебания заболеваемости холерой, обусловленные быстрым ростом V. cholerae при высоких температурах окружающей среды.

Единственным резервуаром возбудителя среди животных служат некоторые моллюски и планктон. Относительно небольшое число серотипов V. cholerae являются патогенными, однако и остальные виды могут вызывать заболевание. Например, V. parahaemolyticus — самая частая в США причина гастроэнтерита, связанного с употреблением морепродуктов.

Механизмы транспортировки и передачи сигнала холерного токсина.
После ретроградного транспорта в эндоплазматическую сеть (ЭС) А-субъединица укорачивается под действием белковой дисульфидной изомеразы (БДИ),
затем разворачивается и проходит через цитоплазму эпителиальной клетки.
Вместе с цитоплазматическим фактором АДФ-рибозилирования (ФАР) А-субъединица активирует белок Gsa.
Затем активированный белок Gsa связывается и активирует аденилатциклазу (АЦ),
в результате увеличивается количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и открывается канал трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR),
что приводит к повышенной секреции хлора и диарее.
NAD — никотинамидадениндинуклеотид; АДФ — аденозиндифосфат;
АТФ — аденозинтрифосфат; ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат.

а) Патогенез. Несмотря на тяжелую диарею, Vibrio spp. являются неинвазивными микроорганизмами, которые живут и размножаются в просвете кишки. Вызывает заболевание выделяемый вибрионом холерный токсин (энтеротоксин, синтез которого закодирован в геноме вирулентного фага, инфицирующего V. cholerae).

Однако для бактериальной колонизации необходимы жгутиковые белки, обеспечивающие подвижность и прикрепление бактерии к стенке кишки. Гемагглютинин — это металлопротеиназа, необходимая для отделения возбудителя от кишечной стенки и выделения его с каловыми массами. Механизм, посредством которого холерный токсин вызывает диарею, хорошо изучен.

Холерный токсин состоит из пяти В-субъединиц и одной А-субъединицы. В-субъединицы связываются с ганглиозидом GM1 на поверхности эпителиальных клеток кишечника и посредством эндоцитоза переносятся в эндоплазматическую сеть. Такой процесс назван ретроградным транспортом. Внутри эндоплазматической сети А-субъединица укорачивается под действием белковой дисульфидной изомеразы, затем разворачивается и высвобождается системами, ответственными за транспорт несвернутых белков из эндоплазматической сети в цитоплазму.

Такие несвернутые белки обычно уничтожаются протеасомами, однако А-субъединица избегает разрушения, сворачиваясь в цитоплазме.

Далее свернутая А-субъединица взаимодействует с цитоплазматическими факторами аденозиндифосфатрибозилирования, присоединяя аденозиндифосфатрибозу, тем самым активируя белок Gsa. Активированный белок стимулирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного цАМФ и открытию эпителиального канала CFTR, через который хлор выходит в просвет кишки.

Это вызывает секрецию бикарбонатов, натрия и воды и развитие массивной диареи. цАМФ также подавляет обратное всасывание хлора и натрия. Примечательно, что в биоптатах слизистой оболочки выявляются только минимальные признаки повреждения.

б) Клинические признаки. У большинства больных заболевание протекает бессимптомно или проявляется легкой диареей. После инкубационного периода, который продолжается 1-5 дней, и при тяжелой форме заболевания внезапно начинаются водянистая диарея и рвота. Каловые массы напоминают рисовый отвар и иногда имеют рыбный запах. Интенсивность диареи может достигать 1 л/час, что приводит к обезвоживанию, гипотензии, ригидности мышц, анурии, шоку, потере сознания и смерти. Большинство летальных исходов наступают в течение первых 24 час после начала заболевания.

При отсутствии лечения смертность от тяжелой холеры достигает 50%, а своевременное восполнение потерь жидкости может спасти жизнь более чем 99% пациентов, при этом часто достаточно только оральной регидратации. Поскольку молекулярный патогенез заболевания хорошо изучен, разрабатываются новые методы его лечения, включая применение ингибиторов CFTR, блокирующих секрецию хлора и предотвращающих развитие диареи. Эффективной в долгосрочной перспективе может оказаться и профилактическая вакцинация.

Патогенез бактериальной диареи

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Патогенез болезней кишечника":