Причины генетических болезней человека и их патогенез

Причины генетических болезней человека и их патогенез

Генетические заболевания встречаются гораздо чаще, чем обычно полагают. Частота этих заболеваний составляет 670 случаев на 1000 человек. Более того, наследственные патологические состояния, которые врачи наблюдают в клинической практике, представляют собой лишь вершину айсберга, поскольку являются заболеваниями с наименее выраженными генотипическими ошибками, при которых не нарушается эмбриогенез и происходит рождение ребенка.

Было подсчитано, что 50% спонтанных абортусов в течение первых месяцев беременности имеют явные хромосомные аномалии. В дополнение к этому существует огромное количество мелких генетических ошибок, как выявляемых, так и тех, которые еще не научились определять.

Около 1% новорожденных имеют грубые хромосомные аномалии, а около 5% людей до 25 лет страдают каким-либо серьезным заболеванием со значительным генетическим компонентом. И сколько еще мутаций скрыты от нашего взора...

Перед тем как перейти к обсуждению специфических аберраций (мутаций), способных вызвать генетические заболевания, следует охарактеризовать общий вклад генетического компонента в структуру заболеваний человека.

Генетические нарушения человека делят на три основные категории:

а) Заболевания, связанные с моногенными мутациями с выраженными проявлениями. Эти мутации приводят к развитию заболевания или предрасполагают к нему и обычно отсутствуют в здоровой популяции. Для таких мутаций и связанных с ними заболеваний характерна высокая пенетрантность, т.е. наличие мутации приводит к развитию определенной патологии у значительной части индивидов.

Заболевания, вызванные моногенными мутациями, обычно следуют классическим законам наследования Менделя, поэтому такие заболевания часто называют менделевскими заболеваниями (далее будут описаны несколько важных исключений из этого правила).

Изучение отдельных генов и мутаций с выраженными проявлениями оказалось чрезвычайно информативным для медицины. Так, благодаря исследованию моногенных заболеваний мы получили большой объем знаний о некоторых физиологических путях (например, транспорте холестерина, секреции хлоридов).

Несмотря на высокую информативность, эти заболевания встречаются редко, если только они не поддерживаются в популяции за счет отбора (например, серповидно-клеточная анемия в областях, где малярия является эндемическим заболеванием).

б) Хромосомные заболевания. Эти заболевания развиваются вследствие структурных или количественных изменений аутосом или половых хромосом. Как и моногенные заболевания, встречаются редко, однако имеют высокую пенетрантность.

в) Комплексные полигенные заболевания. Эти заболевания встречаются гораздо чаще, чем предыдущие две категории. Комплексные полигенные заболевания развиваются в результате взаимодействия множества вариаций генов (полиморфизмов) и факторов внешней среды.

Каждый из таких вариантных генов вносит свой вклад в увеличение риска развития заболевания, однако одного предрасполагающего гена недостаточно для развития заболевания. Болезнь формируется только при наличии нескольких полиморфизмов, поэтому эти заболевания называют полигенными (или мультигенными).

Таким образом, в отличие от мутантных генов со значимыми эффектами, для которых характерна высокая пенетрантность и которые приводят к развитию менделевских заболеваний, каждый взятый в отдельности полиморфизм имеет малый эффект и низкую пенетрантность.

В связи с тем что факторы внешней среды играют важную роль в патогенезе этих заболеваний, их также называют многофакторными (комплексными). К этой категории относятся атеросклероз, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и аутоиммунные заболевания. Рост и масса тела также контролируются полиморфизмами в нескольких генах.

Наследование полигенных заболеваний не подчиняется законам наследования Менделя. Гены и их полиморфизмы, которые приводят к развитию многофакторных заболеваний, чрезвычайно сложны для изучения. Однако благодаря развитию геномики и появлению технологий, которые позволяют за короткий период времени определить нуклеотидную последовательность большого количества генетического материала, стало возможным проведение исследования полногеномных ассоциаций (GWAS).

GWAS представляет собой систематический метод выявления связанных с определенными заболеваниями полиморфизмов, что, в свою очередь, приоткрывает для нас молекулярные основы комплексных патологических процессов. Принцип проведения GWAS будет подробнее описан в этой главе далее.

Наше обсуждение мы начнем с описания мутаций отдельных генов, приводящих к развитию менделевских заболеваний. Далее будут рассмотрены механизмы их передачи и приведены некоторые примеры моногенных заболеваний.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Типы мутаций и их характеристика"

Оглавление темы "Патофизиология":