Аутосомно-доминантные заболевания и их характеристика

Аутосомно-доминантные заболевания и их характеристика

Мутации, затрагивающие только один ген, наследуются по одному из трех типов: аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой. Общие законы передачи моногенных заболеваний изучены довольно хорошо; в этой главе приведены только некоторые наиболее значимые характеристики. Моногенные заболевания с атипичным механизмом наследования будут описаны в отдельных статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше).

Аутосомно-доминантные заболевания проявляются в гетерозиготном состоянии. Это значит, что по крайней мере один из родителей имеет это заболевание. Такие болезни поражают как мужчин, так и женщин; и те и другие могут передавать их потомству. Когда страдающий таким заболеванием человек вступает в брак со здоровым в этом отношении человеком, каждый их ребенок имеет 1 шанс из 2 заболеть. Помимо основных аутосомно-доминантные заболевания имеют следующие характеристики:

- при любых аутосомно-доминантных заболеваниях возможно, что родители пациентов здоровы. В таких случаях причиной заболевания служат новые мутации, произошедшие в яйцеклетке или сперматозоиде, из которых развился плод. Родные братья и сестры пациентов остаются здоровыми и не относятся к группе повышенного риска развития этого заболевания. Доля пациентов, у которых заболевание разовьется вследствие новой мутации, зависит от влияния мутации на репродуктивную функцию.
Если мутация значительно снижает репродуктивную функцию, большинство случаев заболевания будет связано с новыми мутациями. Принято считать, что многие новые мутации происходят в зародышевых клетках отцов старшего возраста;

- клинические проявления зависят от пенетрантности и экспрессивности. Некоторые индивиды наследуют мутантный ген, но фенотипически заболевание у них отсутствует. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности. Пенетрантность выражается в процентах. Пенетрантность 50% означает, что 50% носителей мутации будут иметь ее фенотипические проявления.

Напротив, если проявление заболевания прослеживается у всех индивидов с мутантным геном, однако он экспрессируется неодинаково, такой феномен носит название вариабельной экспрессивности. Например, нейрофиброматоз типа I может проявляться различным образом — от коричневатых пятен на коже до множественных опухолей и деформации скелета.

На фенотип пациента с серповидно-клеточной анемией (являющейся результатом мутации в локусе b-глобина) влияет генотип локуса а-глобина, т.к. от последнего зависит общее количество продуцируемого гемоглобина. Примером влияния факторов внешней среды может служить семейная гиперхолестеринемия. Проявление заболевания в форме атеросклероза зависит от количества потребляемых с пищей липидов;

- при многих состояниях манифестация заболевания отсрочена; первые симптомы появляются во взрослом возрасте (как при болезни Хантингтона).

Биохимические механизмы аутосомно-доминантных заболеваний удобнее всего рассматривать в контексте природы мутации и типа пораженного белка. Большинство мутаций приводят к снижению количества продукта гена или формированию неактивного белка. Проявления мутаций, приводящих к утрате функции, зависят от природы пораженного белка. Если мутации поражают ферментный белок, в гетерозиготном состоянии мутантного гена они обычно не проявляются.

Поскольку снижение ферментативной активности на 50% обычно компенсируется, для мутаций генов, кодирующих ферменты, аутосомно-доминантный тип наследования не характерен.

При аутосомно-доминантных заболеваниях чаще всего повреждаются следующие категории неферментных белков:

- белки, которые участвуют в сложных метаболических процессах, часто находящиеся под контролем обратной связи. Примером является семейная гиперхолестеринемия, которая возникает из-за мутации гена, кодирующего рецептор к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). Утрата 50% этих рецепторов приводит ко вторичному повышению уровня холестерина, что, в свою очередь, предрасполагает к формированию атеросклероза у пораженных гетерозигот;

- ключевые структурные белки, такие как коллаген и компоненты цитоскелета оболочки эритроцитов (например, спектрин). Биохимические механизмы, с помощью которых при снижении количества таких белков на 50% возникает аномальный фенотип, еще до конца не изучен. В некоторых случаях, особенно когда ген кодирует только одну субъединицу полимерного белка, продукт мутантного аллеля может мешать нормальной работе сложнокомпонентного белка. Например, молекула коллагена является трехкомпонентной, в которой три цепи коллагена образуют спираль.

Аутосомно-доминантный тип наследования - генеалогическое дерево

Для поддержания структуры и стабильности молекулы коллагена каждая из трех цепей должна быть нормальной. Даже при единичной мутации в одной цепи коллагена нормальный тример не может быть сформирован и, как результат, развивается выраженный дефицит коллагена. В таком случае мутантный аллель называют доминантно-негативным, т.к. он нарушает функционирование нормального аллеля. Это явление можно проиллюстрировать некоторыми формами несовершенного остеогенеза, который характеризуется значительным дефицитом коллагена и тяжелым поражением скелета.

Реже, чем мутации, приводящие к утрате функции, встречаются мутации с приобретением новой функции. При этом типе мутаций у белкового продукта мутантного аллеля появляются новые свойства, обычно нехарактерные для исходного белка. Механизм передачи заболеваний, вызванных такими мутациями, чаще всего аутосомно-доминантный.

Примером является болезнь Хантингтона, при которой мутация, образующая тринуклеотидный повтор в гене Хантингтона, приводит к формированию аномального белка хантингтина, токсичного для нейронов. Вследствие этого у гетерозигот развивается неврологическая симптоматика.

Таким образом, в патогенезе аутосомно-доминантных заболеваний принимают участие два вида мутаций и две категории белков. Более распространенные мутации, приводящие к утрате функции, поражают регуляторные белки и субъединицы полимерных белков, причем последние действуют посредством доминантно-негативного эффекта. Мутации с приобретением функции встречаются реже, но часто приводят к появлению токсичных свойств у нормальных белков или, реже, к аномальному усилению активности белка (например, активирующая мутация в эритропоэтиновом рецепторе связана с патологическим повышением продукции эритроцитов).

В таблице выше перечислены наиболее распространенные аутосомно-доминантные заболевания. Многие из них описаны более подробно в отдельных статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Аутосомно-рецессивные заболевания и их характеристика"

Оглавление темы "Патофизиология":