Механизмы болезней связанных с алкоголем

Потребление алкоголя в умеренных количествах, как правило, безвредно, но злоупотребление приводит к серьезным физическим и психологическим нарушениям. В этом разделе описаны этапы метаболизма этанола и основные последствия злоупотребления им.

Злоупотребление алкогольными напитками — наиболее распространенная проблема, которая отнимает намного больше жизней, чем кокаин и героин. Около 50% взрослых в западном мире употребляют спиртное, и от 5 до 10% страдают хроническим алкоголизмом. В США более 10 млн больных хроническим алкоголизмом, что приводит к более чем 100 тыс. смертей ежегодно. Свыше 50% из них наступают в результате несчастных случаев, вызванных управлением автомобилем в состоянии опьянения, или убийств и самоубийств.

Ежегодно от цирроза печени умирают 15 тыс. человек. Во всем мире алкоголь является причиной 1,8 млн смертей в год (3,2% всех смертей). После употребления этанол всасывается в неизмененном виде в желудке и тонкой кишке, затем распределяется по всем тканям и жидкостям тела. Менее 10% этанола выводится в неизмененном виде с мочой, потом и при дыхании. Количество выдыхаемого этанола пропорционально его содержанию в крови, что лежит в основе дыхательной пробы, используемой правоохранительными службами.

Концентрация этанола в крови, равная 80 мг/дл, — порог, соответствующий определению вождения в нетрезвом виде (в США). Для среднего человека этой концентрации можно достичь после потребления трех стандартных напитков: 1л пива, 0,443 л вина или 0,118-0,148 л крепких спиртных напитков. При достижении концентрации 200 мг/дл возникает сонливость, 300 мг/дл — ступор, а при более высокой — кома с возможной остановкой дыхания. Лица, страдающие хроническим алкоголизмом, могут переносить концентрацию порядка 700 мг/дл.

Такая устойчивость частично объясняется ускоренным метаболизмом этанола за счет 5-10-кратной индукции CYP в печени. Эффекты алкоголя также зависят от возраста, пола и количества жира в организме.

Большая часть этанола в крови биотрансформируется в ацетальдегид тремя ферментными системами в печени: алкоголъдегидрогеназой, микросомальной этанолокисляющей системой и каталазой. Основной ферментной системой, участвующей в метаболизме этанола, является алкогольдегидрогеназа в цитозоле гепатоцитов. При высоком уровне этанола в крови в его метаболизм включается микросомальная этанолокисляющая система.

Каталаза, использующая перекись водорода в качестве субстрата, имеет второстепенное значение, т.к. с ее помощью в печени метаболизируется не более 5% этанола. Ацетальдегид, образованный при участии алкогольдегидрогеназы или микросомальной этанолокисляющей системы, преобразуется в ацетат с помощью ацетальдегиддегидрогеназы (ALDH), используемой затем в дыхательной цепи митохондрий.

Метаболизм этанола
Метаболизм этанола: окисление этанола до ацетальдегида тремя различными путями и образование уксусной кислоты.
Обратите внимание, что окисление алкогольдегидрогеназой (ADH) происходит в цитозоле гепатоцита;
система цитохрома Р450 и его изоформа CYP2E1 находятся в эндоплазматическом ретикулуме (микросомах), а каталаза локализована в пероксисомах.
Окисление ацетальдегида ацетальдегиддегидрогеназой (ALDH) происходит в митохондриях.
Окисление ADH — самый главный путь; каталаза участвует в метаболизме лишь 5% этанола.
Окисление при участии CYP также может приводить к образованию активных форм кислорода (не показано).
Н2О2 — пероксид водорода; NAD — никотинамидадениндинуклеотид;
NADH — восстановленный никотинамидадениндинуклеотид;
NADP — никотинамидадениндинуклеотидфосфат; NADPH — восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат.

Микросомальная система окисления включает CYP, в частности CYP2E1, локализованный в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Индукция ферментов CYP этанолом объясняет повышенную восприимчивость алкоголиков к другим веществам, метаболизируемым той же ферментной системой, в т.ч. лекарственным препаратам, средствам для наркоза, канцерогенным веществам и промышленным растворителям.

Кроме того, когда алкоголь присутствует в крови в высоких концентрациях, он конкурирует с другими субстратами CYP2E1 и может замедлять катаболизм лекарственных веществ, таким образом потенцируя воздействие наркотических, седативных и психоактивных препаратов на ЦНС. Метаболизм этанола имеет ряд токсических эффектов (здесь будут упомянуты лишь главные):

а) ацетальдегид обладает множеством токсических эффектов, что приводит к острому отравлению алкоголем и развитию рака полости рта. Эффективность метаболизма этанола в популяциях различается в зависимости от уровня экспрессии изоферментов алкогольдегидрогеназы и ALDH и наличия генетических особенностей, изменяющих их активность. Около 50% азиатов имеют очень низкую активность ALDH в связи с заменой лизина на глутамин в остатке 487 (нормальный аллель — ALDH2*1, а неактивный вариант — ALDH2*2).

ALDH2*2 является доминантным аллелем, т.е. наличие даже одного аллеля ALDH2*2 значительно снижает активность ALDH. Организм лиц, гомозиготных по аллелю ALDH2*2, совершенно не может окислять ацетальдегид, поэтому эти индивиды не переносят алкоголь, испытывая тошноту, приливы, тахикардию и гипервентиляцию после его приема;

б) окисление этанола алкогольдегидрогеназой снижает количество никотинамидадениндинуклеотида (NAD) и увеличивает содержание его восстановленной формы — NADH. NAD необходим для окисления жирных кислот в печени. Его дефицит — главная причина накопления жира в печени алкоголиков. NAD также нужен для преобразования лактата в пируват, а увеличение отношения NADH/NAD у алкоголиков вызывает метаболический ацидоз в результате накопления молочной кислоты;

в) при метаболизме этанола в печени системой CYP2E1 образуются АФК и вызывается перекисное окисление липидов клеточных мембран. Однако точные механизмы, лежащие в основе клеточного повреждения печени этанолом, до конца не определены. Этанол может вызвать высвобождение эндотоксина (липополисахарида) — продукта грамотрицательных бактерий кишечной флоры. Эндотоксин стимулирует выработку TNF и других цитокинов из циркулирующих макрофагов и клеток Купфера, что приводит к повреждению печени.

Негативным последствием воздействия этанола может быть состояние острого или хронического алкогольного отравления.

Состояние острого алкогольного отравления связано с повреждением ЦНС и патологическими изменениями в печени и желудке, обратимыми при длительном воздержании от потребления алкоголя. Даже при умеренном употреблении алкоголя в цитоплазме гепатоцитов накапливаются множественные жировые капли (жировая дистрофия печени, или стеатоз). Поражения желудка представлены острым гастритом и изъязвлением.

На ЦНС этанол действует угнетающе, первоначально поражаются подкорковые структуры (вероятно, ретикулярная формация на вершине ствола мозга), регулирующие активность коры мозга. Затем стимулируется и нарушается корковое, моторное и интеллектуальное поведение. При увеличении уровня этанола в крови угнетаются корковые нейроны, а затем нижележащие мозговые стволовые центры, включая дыхательный центр, тогда происходит остановка дыхания.

Хроническое алкогольное отравление (хронический алкоголизм) вызывает поражение прежде всего печени и желудка, но могут вовлекаться любые органы и ткани. Среди хронических алкоголиков наблюдаются значительная заболеваемость и сокращение продолжительности жизни, преимущественно в связи с повреждением печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы и поджелудочной железы:

а) печень — основная мишень при хроническом алкогольном отравлении. Кроме жировой дистрофии печени развиваются алкогольный гепатит и цирроз печени. Цирроз печени приводит к портальной гипертензии и увеличению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы;

б) в ЖКТ может начаться массивное кровотечение вследствие гастрита, язвы желудка или варикозного расширения вен пищевода (связанного с циррозом печени), которое может оказаться фатальным;

в) у пациентов с хроническим алкоголизмом распространен дефицит тиамина (витамина В1); основные проявления дефицита тиамина — периферическая нейропатия и синдром Вернике-Корсакова. Иногда диагностируют атрофию мозга, дегенерацию мозжечка и нейропатию зрительного нерва;

г) этанол оказывает также разнообразные воздействия на сердечно-сосудистую систему. Поражение миокарда может привести к развитию хронической дилатационной кардиомиопатии, называемой также алкогольной кардиомиопатией. Хронический алкоголизм также связан с повышенным риском развития артериальной гипертензии. По некоторым данным, умеренное количество алкоголя (20-30 г в день, соответствующее 250 мл вина) увеличивает уровень ЛПВП в сыворотке крови и ингибирует агрегацию тромбоцитов, что предотвращает ишемическую болезнь сердца. Однако чрезмерное употребление спиртного при сопутствующем поражении печени приводит к уменьшению содержания ЛПВП, увеличивая вероятность ишемической болезни сердца;

д) избыточное употребление алкоголя увеличивает риск возникновения острого и хронического панкреатита;

е) употребление алкоголя во время беременности (даже в небольшом количестве) может вызвать алкогольный синдром плода, микроцефалию, задержку роста, аномалии лицевого черепа, а также снижение умственных способностей, что проявляется в старшем возрасте. Трудно установить минимальное количество алкоголя, способное вызвать развитие данного синдрома, но особенный вред наносит употребление спиртного в течение I триместра беременности. Было подсчитано, что распространенность частого и связанного с праздниками употребления алкоголя среди беременных женщин в США составляет 6%, а алкогольный синдром плода диагностируют у 1-4,8 детей на 1000;

ж) хронический алкоголизм связан с увеличением заболеваемости раком полости рта, пищевода, печени и, возможно, молочной железы у женщин. Ацетальдегид считается основным агентом, ассоциированным с алкоголь-индуцированным раком гортани и пищевода, т.к. аддукты ацетальдегид-ДНК были обнаружены в некоторых опухолях этих тканей. Злоупотребляющие алкоголем лица с одним аллелем ALDH2*2 имеют больший риск развития рака пищевода;

з) этанол — существенный источник энергии, так называемых пустых калорий. Хронический алкоголизм приводит к недоеданию и дефициту витаминов, особенно витаминов группы В.

Однако алкоголь имеет и положительные эффекты. Так, красное вино содержит ресвератрол — полифенольное соединение, увеличивающее в эксперименте продолжительность жизни червей, мух и мышей, а также защищающее мышей от диет-индуцированного ожирения и резистентности к инсулину. Ресвератрол способствует предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний у умеренно пьющих вино. Этим, вероятно, можно объяснить «французский парадокс»: французы любят вино и вкусную еду, но при этом имеют низкий уровень ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний.

Влияние ресвератрола на продолжительность жизни связано с активацией им белка деацетилазы из семейства ферментов Sir2 (сиртуин), включающего деацетилазы гистонов. Ресвератрол также взаимодействует с другими белками, поэтому целью текущих исследований стало выявление точных механизмов его защитного действия.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Варианты побочных эффектов лекарственных препаратов"

Оглавление темы "Патофизиология болезней связанных с окружающей средой":
  1. Патогенез и морфология влияния загрязнения атмосферного воздуха на здоровье
  2. Патогенез влияния загрязнения воздуха в помещении на здоровье
  3. Патогенез и морфология отравления свинцом
  4. Патогенез отравления ртутью
  5. Патогенез отравления мышьяком
  6. Патогенез отравления кадмием
  7. Патогенез болезней связанных с работой
  8. Механизмы болезней связанных с курением
  9. Механизмы болезней связанных с алкоголем
  10. Варианты побочных эффектов лекарственных препаратов
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.