Все более очевидным становится тот факт, что некоторые моногенные заболевания не подчиняются классическим законам Менделя. Эту группу заболеваний можно подразделить на следующие категории:
- заболевания, вызванные мутациями типа тринуклеотидных повторов;
- заболевания, вызванные мутациями в митохондриальных генах;
- заболевания, связанные с геномным импринтингом;
- заболевания, связанные с гонадным мозаициз-мом.

Далее будут описаны клинические и молекулярные признаки некоторых моногенных заболеваний, которые могут служить примером атипичного наследования.

Открытие в 1991 г. экспансии тринуклеотидных повторов как причины синдрома ломкой Х-хромосомы стало важным событием в генетике человека. С тех пор около 40 болезней были ассоциированы с нестабильными нуклеотидными повторами, и этот список продолжает расти. Эти заболевания имеют следующие общие характеристики:

- мутации, которые служат причиной заболевания, обычно имеют вид удлиняющихся участков тринуклеотидов, чаще всего содержащих цитозин или гуанин. Во всех случаях ДНК нестабильна, и увеличение таких повторов больше определенного размера нарушает функцию гена;

- склонность к удлинению участков тринуклеотидов зависит от пола родителя, от которого передалась эта мутация. При синдроме ломкой Х-хромосомы удлинение происходит во время оогенеза, при болезни Хантингтона — во время сперматогенеза;

- с механистической точки зрения эти мутации можно разделить на две группы. К первой группе можно отнести заболевания, при которых повторы обнаруживаются в некодирующих областях генов (как при синдроме ломкой Х-хромосомы и миотонической дистрофии), ко второй — заболевания, вызванные тринуклеотидными повторами в кодирующих областях генов (как при болезни Хантингтона).

Существует мнение, что патогенетические механизмы развития заболеваний, причинами которых являются мутации в кодирующих и некодирующих областях, отличаются друг от друга. Экспансии, поражающие кодирующие области, обычно содержат повторы триплета CAG, которые отвечают за формирование полиглутаминовых цепочек в соответствующих белковых продуктах.

Такие полиглутаминовые заболевания характеризуются прогрессирующей нейродегенерацией (обычно развивающейся в среднем возрасте), при которой аномальный белок нарушает функции нормального белка.

Механизмы, с помощью которых белки с полиглутаминовыми цепочками влияют на развитие заболевания, до конца не понятны. Известны, однако, некоторые их общие признаки. В большинстве случаев белки неправильно свернуты и стремятся к агрегации. Агрегация может, в свою очередь, подавлять транскрипцию других генов, приводить к митохондриальной дисфункции или вызывать стрессовую реакцию на развернутый белок и апоптоз.

Важным морфологическим признаком этих заболеваний является накопление агрегатов мутантных белков в виде крупных внутриядерных включений. Напротив, когда область экспансии расширяется на некодирующие области в результате мутаций, приводящих к утрате функции, подавляется синтез белка (например, белка семейной умственной отсталости, FMRP). Обычно в результате таких нарушений поражаются многие системы органов. Кроме того, заболевания, вызванные повторами в некодирующих областях, характеризуются экспансиями средней длины (т.е. премутациями), которые удлиняются до полных мутаций в зародышевых клетках.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины синдрома ломкой Х-хромосомы и механизмы ее развития"

1. Причины, механизмы развития гермафродитизма и псевдогермафродитизма
2. Болезни с мутацией типа тринуклеотидных повторов
3. Причины синдрома ломкой Х-хромосомы и механизмы ее развития
4. Болезни вызванные мутацией в митохондриальных генах
5. Болезни вызванные геномным импритингом
6. Причины синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
7. Болезни вызванные гонадным мозаицизмом
8. Молекулярные методы диагностики генетических болезней
9. Показания для генетических исследований зародышевых клеток
10. Показания для анализа генетических изменений клеток