Значение ксантиноксидазы. Субстратная специфичность ферментов

Аминокислотная последовательность клонированной ксантиндегидрогеназы человека на 91 % идентична ксантиноксидазам мышей и крыс. Пожалуй наименьший успех принадлежит исследованиям в области изучения изоформ ферментов. С некоторой долей достоверности сейчас можно говорить только о двух изоформах ксантиндегидрогеназы человека.

Половые различия в активности ксантиноксидазы отмечены для организма крыс. Для самок наблюдается лишь половинная активность этого фермента. В тоже время для организма человека такая закономерность не выявлена, в случае использования в качестве субстрата кофеина.

Особенно чувствительна эта ферментная система к различным патологическим состояниям организмов. Уменьшение коронарного кровотока, приводящего к ишемии, является потенциальным окислительным стрессом для клеточных структур. Возникающие при этом альдегиды, как следствие перекисного окисления липидов, изменяют активность ферментов. Так, малоновый диальдегид увеличивает активность ксантиндегидрогеназы и уменьшает ксантиноксидазные свойства. В противоположность этому факту 4-оксиноненал усиливает действие только ксантиноксидазы. В процессе ишемии определенный вклад в транскрипционную активацию ксантиндегидрогеназы вносит и оксид азота, ингибирующий действия ксантиноксидазы.

Ксантиноксидаза в ряде случаев ответственна за проявление токсических эффектов. Липополисахариды, относящиеся к продуктам жизнедеятельности бактерий увеличивают ксанти-ноксидазную активность в различных тканях мышей, за счет транскрипционных и посттранскрипционных механизмов. Результатом такой реакции является возникновение активных форм кислорода, с последующими цитотоксическими проявлениями.

ксантиноксидаза

Субстратная специфичность ферментов

Субстратная специфичность ферментов хорошо иллюстрируется на примере бициклических ароматических веществ.
Нафталин (IX) окисляется в живых организмах до 1- и 2-нафтолов с участием CYP450. Это вещество не является субстратом ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы. Появление азота в качестве гетероатома в молекуле хинолина (X) делает это вещество субстратом этих ферментов, наряду с CYP450. Последующее увеличение числа атомов азота, как это имеет место в молекуле хиназолина (XI) и приводит к тому, что этот субстрат в основном окисляется ксантиноксидазой и альдегидоксидазой до хиназолин-4-она и дальше до хиназолин-2,4-диона. В этом случае отмечены лишь следовые количества метаболитов фенольной структуры, т. е. образующихся в цитохром Р450-зависимом катализе. И наконец, птеридин (XII) относится только к субстратам молибдензависимых монооксигеназ, так как окисляется до птериден-2,4-диола альдегидоксидазой и до птеридин-2,4,7-триона ксантиноксидазой. Следовательно, рассматриваемые ферменты атакуют (окисляют) углеродный атом ароматического кольца, который располагается по соседству с гетероатомом (азотом). Это происходит потому, что они катализируют реакции с участием нуклеофилов и это отличает их от цитохром Р450-зависимых ферментов.

В отличие от бициклических соединений, содержащих в качестве гетероатома азот, их моноциклические аналоги (пиридины, пиримидины, пиразины, пиридазины) не взаимодействуют с ферментами in vitro. Однако, если эти субстраты содержат заместители (как это имеет место в молекуле 3-ацетилпиридина, 2-оксипиримидина, 4-оксипиримидина) они окисляются ксантиноксидазой и альдегидоксидазой.

Эксперименты с 1802 показали, что окисляемые субстраты включают в себя атом кислорода из воды, а не из молекулярного кислорода.
Молекулярная организация и механизм действия этой группы ферментов в достаточной степени изучены на примере ксантиноксидазы молока, так как эта форма методически легко может быть очищена и к тому же является наиболее устойчивой к внешним воздействиям.

- Читать далее "Формально-кинетический процесс ксантиноксидазной реакции. Свойства ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы"

Оглавление темы "Ферменты действующие на лекарства":
1. Микросомы семенных пузырьков. Простагландинсинтетаза
2. Механизм N-деметилирования субстратов. Гемоксигеназа
3. Свойства гемоксигеназы. Функции гемоксигеназы
4. Флавинзависимая монооксигеназа. Специфичность FMO
5. Реакции катализа. Механизмы катализа
6. Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов
7. Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков
8. Молибденсодержащие ферменты. Ксантиноксидаза
9. Значение ксантиноксидазы. Субстратная специфичность ферментов
10. Формально-кинетический процесс ксантиноксидазной реакции. Свойства ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: