Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов

Гидролиз нитронов катализируется кислотами (донорами протонов). Однако этот процесс может проходить с довольно большой скоростью и в нейтральных растворах при комнатной температуре.

Что касается первичных ариламинов, то их принадлежность к субстратам FMO весьма неопределенная. Только в случае 2-аминофлюоренона и пирролизидиновых алкалоидов в опытах с очищенной свиной FMO были обнаружены N-окисленные продукты реакции. Определение Vmax для большого числа различных азотсодержащих соединений позволило автору разделить их по отношению к FMO на две группы: типичные и атипичные субстраты.

Быстрое окисление первичных гидроксиламинов не предполагает также относить их к субстратам FMO. В тоже время вторичные гидроксиламины в FMO катализе образуют соответствующие оксимы. Этот процесс практически идентичен цитохром Р450-зависимому катализу.

Печеночные FMO некоторых экспериментальных животных катализируют N-окисление различных гидразинов (1,1-дизамещенных, 1,2-дизамещенных и монозамещенных). Предпочтительными субстратами в этом отношении оказались 1,1-Дизамещенные гидразины. В этой реакции 1,1-дизамещенные гидразины окисляются до гидразонов посредством перегруппировки азоалкинима с образованием N-оксида.

гидролиз лекарств

В дальнейшем гидразон гидролизуется до 1-замещенного гидразина. Моно- и 1,2-дизамещенные гидразины окисляются до соответствующих метаболитов митохондриальной аминооксидазой и цитохромом Р450.

К окислительным процессам, происходящим в клетках относятся и реакции деалкилирования ксенобиотиков. Возможность их реализации становится в том случае, когда молекула ксенобиотика содержит у атомов азота, кислорода или серы алкильные заместители. Ферменты, катализирующие эти реакции — разнообразны, но основными в N-деалкилировании участвуют цитохром Р450 и FMO.
В результате N-деалкилирования ксенобиотика происходит разрыв связи углерод—азот, с образованием карбонильного соединения и деалкильного амина.

Мы скорее всего имеем дело с реакцией элиминирования, сопряженной с окислением. При этом активированный ферментом кислород внедряется в алкильный фрагмент.
Рассматривая реакцию можно отметить значительное сходство процессов N-деалкилирования и дезаминирования. Так если атом азота содержит более чем один алкил или одну арильную и одну алкильную группы в результате ферментативного окисления образуются соответствующий амин и альдегид. В фармако-токсикологических исследованиях основной интерес представляет амин. Однако, в случае первичного амина (Ri = Н) в этой реакции образуется карбонильное соединение и аммиак. Здесь карбонильное соединение подвергается в дальнейшем различным превращениям. Следовательно, в первом случае реакции относятся к N-деалкилазным, а во-втором — к дезаминазным.

Несмотря на абсолютную идентичность, образующихся в цитохром Р450 и FMO катализе продуктов N-деакилирования ксенобиотиков их механизмы реакций — различны.
При двухэлектронном пути гидроксилирования ксенобиотиков, приводящем к разрыву —С—N-связи, предполагают наличие трех возможных механизмов, два из которых — прямое внедрение кислорода. Начальным этапом реакции первого пути является окисление а-углеродного атома с образованием интермедиата — карбиноламина, который после обязательной перегруппировки превращается в соответствующие альдегиды и амины.

- Читать далее "Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков"

Оглавление темы "Ферменты действующие на лекарства":
1. Микросомы семенных пузырьков. Простагландинсинтетаза
2. Механизм N-деметилирования субстратов. Гемоксигеназа
3. Свойства гемоксигеназы. Функции гемоксигеназы
4. Флавинзависимая монооксигеназа. Специфичность FMO
5. Реакции катализа. Механизмы катализа
6. Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов
7. Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков
8. Молибденсодержащие ферменты. Ксантиноксидаза
9. Значение ксантиноксидазы. Субстратная специфичность ферментов
10. Формально-кинетический процесс ксантиноксидазной реакции. Свойства ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: