Флавинзависимая монооксигеназа. Специфичность FMO

В предыдущих статьях были рассмотрены ферментные системы, катализирующие реакции окисления лекарств у атомов углерода их молекулы. Целый ряд важных окислительных реакций связан с определенными центрами органических веществ, содержащих атомы азота. Такие ксенобиотики, как правило, вовлекаются в метаболические процессы четырех типов: N-гидроксилирование, N-окисление, N-деакилирование и дезаминирование.

Долгое время считалось, что ферменты, катализирующие эти реакции относятся к цитохром Р450-зависимым. Затем оказалось, что действительно, некоторые их них, например процессы N-деалкилирования, катализируются как CYP, так и какими-то другими ферментами. Предварительное изучение свойств последних позволило выделить их в отдельную группу, которая получила название N-оксидаз или аминооксидаз смешанной функции. Такое название указывало на их широкую субстратную специфичность. В настоящее время установлено, что эти ферменты относятся к флавопротеинам, катализирующим окисление ксенобиотиков, содержащих нуклеофильный гетероатом (азот, сера, фосфор). Эта группа флавопротеинов была названа флавинмонооксигеназами (FMO).

Изучение распространения FMO в организме млекопитающих свидетельствует о его широких границах. Фермент обнаружен во многих органах и тканях человека, свиньи, мышей, крыс и кроликов. По своим свойствам он напоминает бактериальную люциферазу и циклооксигеназу, а также близок флавопротеину цитозольной фракции Trypanosoma cruzi.

монооксигеназа

В настоящее время насчитывается по крайней мере пять изоформ фермента (FMOl, FM02, FM03, FM04 и FM05). Все они содержат в своей молекуле 1 моль ФАД, нековалентно связанного с белком. Консервативным участком FMO является N-терминальная часть, связывающая НАДФН и ФАД.

Наибольший успех достигнут при изучении тканевого распределения FMO при использовании в качестве экспериментального животного — кролика. Показано, что мРНК, кодирующая FM01 экспрессируется в высоких количествах в печени и кишечнике. Для FM02 основным органом являются легкие. Экспрессия мРНК, кодирующих FM03, FM04 и FM05 наибольшая в печени и почках кролика и незначительная, либо вовсе не регистрируемая в легких. В целом, для большинства экспериментальных животных характерно преобладание FM01 в печеночной ткани. В организме человека среди всех изоформ FMO доминирующей в печени является FM03. В силу того, что изоэнзимы FMO значительно отличаются по субстратной специфичности друг от друга, довольно сложно переносить данные, полученные в опытах на экспериментальных животных, на человека.

В отличие от CYP450 изоэнзимы FMO не индуцируются полициклическими углеводородами и барбитуратами. Однако отмечается, в некоторых случаях, противоположное действие ксенобиотиков на эти две ферментные системы. Так индол-3-карбинол (алкалоид крестоцветных) значительно ингибирует процесс экспрессии FM01 в печени и кишечнике крыс, в то время как индуцирует содержание CYP1A1 в печени.

Подобно другим ферментам FMO находится под гормональным контролем. Так, печень самок мышей обладает большей суммарной ферментативной активностью, чем самцов. При этом у самок предпочтительной формой является FM01, а у самцов — FM03 [204]. Если FM02 легких кроликов индуцируется прогестероном, то FM02 почек — глюкокортикоидами.

- Читать далее "Реакции катализа. Механизмы катализа"

Оглавление темы "Ферменты действующие на лекарства":
1. Микросомы семенных пузырьков. Простагландинсинтетаза
2. Механизм N-деметилирования субстратов. Гемоксигеназа
3. Свойства гемоксигеназы. Функции гемоксигеназы
4. Флавинзависимая монооксигеназа. Специфичность FMO
5. Реакции катализа. Механизмы катализа
6. Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов
7. Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков
8. Молибденсодержащие ферменты. Ксантиноксидаза
9. Значение ксантиноксидазы. Субстратная специфичность ферментов
10. Формально-кинетический процесс ксантиноксидазной реакции. Свойства ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: