Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков

Карбиноламины могут быть сформированы и в химических реакциях с использованием в качестве окислителя Мп02. Такие реакции характерны для первичных, вторичных и третичных аминов. Так как третичные амины в процессе метаболизма образуют N-окиси, то это вещество и является промежуточным в их N-деалкилировании (второй путь). Эта реакция предполагает радикальный механизм, в котором индуцирующим агентом выступает Fe (III). В последствие N-оксид в результате дегидратации превращается в ион иммониума и, наконец, в карбиноламин. Третий путь предполагает непосредственное превращение амина в ион иммониума. Это реакция дегидрирования; протекает без внедрения кислорода.

В некоторых случаях вместо перегруппировки карбиноламин может в процессе дегидрирования превращаться в амид, который гидролитическим путем образует деалкильное производное и кислоту.

Дальнейшее окисление вторичных и первичных гидроксиламинов осуществляется путем N-деалкилирования. Так вторичные гидроксиламины окисляются до нитронов, а первичные — до оксимов. Оба типа «иммониума N-оксида» способны к гидролитическим превращениям до карбонильного соединения и соответствующего деалкилированного гидроксиламина.

Следовательно, окисление центров молекул ксенобиотиков, содержащих атом азота, катализируемое FMO довольно широко представлено в природе. Основываясь на принципе нуклеофильного механизма катализа и на основании физико-химических свойств субстратов FMO можно предположить, что последние для своего активного каталитического превращения должны обладать незначительным основным свойством. Однако предсказание субстратной специфичности исходя из значений рКа невозможно, так как здесь и другие факторы играют важную роль. Одно можно утверждать с уверенностью, что вещества, содержащие азот в их молекуле в состоянии 5р3-гибридизации и имеющие рКа в интервале 5—10 не могут быть субстратами FMO.

карбониламины

Данные по окислению ксенобиотиков, содержащих в качестве функциональных групп серу, с помощью гидроперекиси, образующейся в FMO катализе, послужили основой выяснения механизмов этих реакций. Используя очищенную FMO печени свиньи были установлены экзогенные субстраты, содержащие серу, которые способны окисляться в каталитическом цикле этого фермента. К ним относятся сульфиды и сульфоксиды, тиолы, дисульфиды и тиокарбамиды. В тоже время такие эндогенные нуклеофилы как GSH, метионин, цистеин, а также пептиды, содержащие в своей молекуле тиолы или сульфиды, не взаимодействуют с FMO. Очевидно, разница в физиологических и чужеродных нуклеофилах заключается в том, что у последних несколько иной заряд молекул и другая липофильность.

Такие тиоэфиры как сулиндак сульфид является более специфичным субстратом FMO, чем четвертичные амины, что обеспечивается значительно высокими нуклеофильными свойствами атома серы. Этим же объясняется тот факт, что тиоамиды окисляются FMO более активно, чем сульфоксиды. Следует заметить, что тиоэфиры и тиоамиды также относятся к субстратам CYP450. Их метаболизм в организме регулируется уровнями экспрессии CYP450 и FMO и зависит от изоформ ферментов, а также имеет субстратную и тканевую специфичность.

В последнее время появились сообщения о том, что и некоторые фосфорсодержащие ксенобиотики (фосфины) могут быть субстратами FMO печени мышей, крыс и кроликов.

Учитывая тот факт, что многие лекарственные препараты относятся одновременно к субстратам CYP450 и FMO, очевидными становятся те трудности, с которыми сталкивается исследователь во время их типирования. Поэтому многие усилия направлены на поиск специфических субстратов или веществ ингибирующих или индуцирующих соответствующую реакцию с участием того или иного фермента.

Среди большого числа лекарственных средств наибольшее значение приобрел бенздамин, обладающий противовоспалительными свойствами, как маркер FMO. Более того ценность реакции N-окисления бенздамина заключается в ее высокой чувствительности, так как метаболит (N-оксид) обладает значительной флуоресценцией.

Одним из интересных приемов определения ферментативной активности одновременно CYP450 и FMO является использование диметиланилина в качестве диагностического субстрата. Если реакцию превращения диметиланилина в N-оксид в инкубационной среде, содержащей микросомы печени животных проводить при значении рН 8,5—9, то определяется только FMO. Изменение условий инкубации до физиологических значений рН позволяет определять лишь CYP450.

- Читать далее "Молибденсодержащие ферменты. Ксантиноксидаза"

Оглавление темы "Ферменты действующие на лекарства":
1. Микросомы семенных пузырьков. Простагландинсинтетаза
2. Механизм N-деметилирования субстратов. Гемоксигеназа
3. Свойства гемоксигеназы. Функции гемоксигеназы
4. Флавинзависимая монооксигеназа. Специфичность FMO
5. Реакции катализа. Механизмы катализа
6. Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов
7. Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков
8. Молибденсодержащие ферменты. Ксантиноксидаза
9. Значение ксантиноксидазы. Субстратная специфичность ферментов
10. Формально-кинетический процесс ксантиноксидазной реакции. Свойства ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: