Реакции катализа. Механизмы катализа

Процессы N-гидроксилирования ксенобиотиков включает замещение одного атома водорода аминогруппы на гидроксил.
С биохимической точки зрения FMO отдаленно напоминает ксантиноксидазу и альдегидоксидазу, так как все эти ферменты в качестве простетическои группы содержат ФАД. Однако роль этого кофермента в каталитических реакциях, осуществляемых с одной стороны FMO и с другой молибдензависимыми ферментами — различна.

Так, ксантиоксидазная реакция в своем механизме предполагает два каталитических центра. Молибден связывает восстанавливающие его субстраты и в процессе реакции превращается из состояния Мо (6) в состояние Мо (5) и Мо (4). Электрон переходит на конечный акцептор — ФАД, при участии железосодержащих центров (Fe2S2) — I и И.

Отсутствие такой цепи переноса электронов в FMO компенсировано за счет другой более простой реакции, приводящей к генерированию в системе активных форм кислорода. Так доказано, что дигидрорибофлавин реагирует с молекулярным кислородом с образованием флавин-4а-оксипероксида.

Нуклеофильный субстрат, например, триметиламин атакуется дистальным кислородом гидроперекиси. В результате такого взаимодействия атом кислорода переносится на субстрат и одновременно образуется оксифлавин. Лимитирующим звеном FMO катализа является распад оксифлавина.

реакции катализа

Отдельные стадии, характеризующие механизм каталитического действия FMO изучены в достаточной степени при использовании фермента печени свиньи. В последствие оказалось, что они практически не отличаются от аналогичных путей других экспериментальных животных.
Так как в процессе восстановления флавина участвует НАДФН очень часто FMO называют НАДФН-зависимой.

Физико-химические свойства флавин-4а-оксипероксида свидетельствуют о том, что это слабый окислитель и поэтому неспособен атаковать атомы азота амидов, карбамидов, иминов, нитронов, оксимов, изоцианатов, нитрилов и гетероциклических ароматических аминов. В тоже время алифатические амины, гидроксиламины и гидразины можно отнести к типичным субстратам FMO.

Третичные амины алифатического ряда (промазин, хлорпромазин, имипрамин, антитрипталин, бензамфетамин) и циклические (трифлюперазин, флюфеназин, мепередин, атропин, кокаин, морфин, никотин) в процессе окисления образуют полярные, относительно стабильные N-окиси.

Вторичные алифатические (дезипрамин, нортриптилин) и циклические (перазин) амины, в отличие от третичных в FMO катализе образуют несколько продуктов реакции. На первом этапе образуются гидроксиламины. Они в свою очередь являются прекрасными субстратами FMO, поэтому образуют в последствие нитроны.

Если в реакции окисления FMO участвуют асимметрические вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин), то в этом случае образуются нитроны, которые гидролизуются затем до двух различных альдегидов и двух первичных гидроксиламинов.

- Читать далее "Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов"

Оглавление темы "Ферменты действующие на лекарства":
1. Микросомы семенных пузырьков. Простагландинсинтетаза
2. Механизм N-деметилирования субстратов. Гемоксигеназа
3. Свойства гемоксигеназы. Функции гемоксигеназы
4. Флавинзависимая монооксигеназа. Специфичность FMO
5. Реакции катализа. Механизмы катализа
6. Гидролиз нитронов. Катализ лекарственных препаратов
7. Карбиноламины. Окисление ксенобиотиков
8. Молибденсодержащие ферменты. Ксантиноксидаза
9. Значение ксантиноксидазы. Субстратная специфичность ферментов
10. Формально-кинетический процесс ксантиноксидазной реакции. Свойства ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: