Рецепторы и сигнальные пути клеток

Связывание лиганда с рецептором запускает ряд событий, в результате которых внеклеточные сигналы передаются в клетку, изменяя экспрессию генов. Одиночные рецепторные молекулы могут передавать сигналы, взаимодействуя с лигандом, но сигнальный путь, как правило, включает связывание лигандом двух или более рецепторных молекул.
Рецепторы в основном находятся на поверхности клеток-мишеней, но также могут располагаться в цитоплазме или ядре.

Знание свойств основных типов рецепторов и способов передачи сигнала внутрь клетки важно для понимания процессов нормального и неконтролируемого (опухолевого) роста клеток. К основным типам рецепторов относят:

- рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной активностью. Лигандами этих рецепторов являются большинство факторов роста, например EGF, TGF-a, HGF, PDGF, VEGF, FGF, лиганд c-KIT и инсулин. Рецепторы данного семейства, обладающие собственной тирозинкиназной активностью, имеют внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный участок и цитоплазматический хвост. Связывание с лигандом вызывает димеризацию рецептора, фосфорилирование тирозина и активацию тирозинкиназных рецепторов.

Активная киназа фосфорилирует и тем самым активирует многочисленные эффекторные молекулы (молекулы, опосредующие эффекты взаимодействия рецептора с лигандом). Активация эффекторных молекул может происходить напрямую либо при участии адаптерных белков. Прототипный адаптерный белок GRB-2, связывающий гуанозинтрифосфат и гуанозиндифосфат, замещает фактор SOS. SOS воздействует на гуанозинтрифосфатсвязывающий белок (G-белок) RAS и катализирует образование комплекса RAS-гуанозинтрифосфат, запускающего каскад митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК).

Активные МАРК стимулируют синтез и фосфорилирование факторов транскрипции, например FOS и JUN. Активированные различными сигнальными каскадами факторы транскрипции стимулируют образование факторов роста, рецепторов факторов роста и белков, непосредственно контролирующих вхождение клетки в клеточный цикл. Другими эффекторными молекулами, активируемыми рецепторами с внутренней тирозинкиназной активностью, являются фосфолипаза С-у и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K). Фосфолипаза С-у катализирует распад мембранных инозитолфосфолипидов на инозитол-1,4,5-трифосфат, важную эффекторную молекулу, повышающую концентрацию кальция, и диацилглицерол, активирующий серин/треонинпротеинкиназу С, которая, в свою очередь, активирует различные факторы транскрипции.

Сигнальные пути и рецепторы клеток
Основные типы рецепторов клеточной поверхности и способы передачи сигнала.
Показаны рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной активностью, 7-трансмембранные G-белок-связанные рецепторы и рецепторы, не обладающие собственной тирозинкиназной активностью.
1Р3 — инозитол-1,4,5-трифосфат; JAK — Janus-киназы; МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа;
PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа; РКВ — протеинкиназа В, также известная как Akt;
PLC-y— фосфолипаза С-7; STAT — трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции;
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.

PI3K фосфорилирует мембранные фосфолипиды, создавая продукты, активирующие киназу Akt (протеинкиназу В), которая участвует в клеточной пролиферации и выживаемости клеток путем ингибирования апоптоза. Изменения тирозинкиназной активности и мутации рецепторов были обнаружены при многих формах злокачественных опухолей и являются важными терапевтическими мишенями;

- рецепторы, не обладающие собственной тирозинкиназной активностью. Лигандами этих рецепторов являются многие цитокины, например IL-2, IL-3 и другие интерлейкины, IFN-a, IFN-b и IFN-y, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гормон роста и пролактин. Эти рецепторы передают внеклеточные сигналы в ядро, активируя белки из семейства Janus-киназ (JAK).

JAK связываются с рецепторами и активируют цитоплазматические факторы транскрипции — трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции (STAT), которые непосредственно проникают в ядро и активируют транскрипцию генов. Цитокиновые рецепторы также могут активировать другие сигнальные пути, например путь МАРК;

- 7-трансмембранные G-белок-связанные рецепторы. Эти рецепторы передают сигнал в клетку с помощью тримерных гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (G-белков). Рецепторы содержат семь трансмембранных сегментов а-спирали и являются самым большим семейством рецепторов плазматической мембраны, составляя вместе с неодорантными G-белок-связанными рецепторами около 1% генома человека.

Большое количество лигандов действуют через этот тип рецепторов, в т.ч. хемокины, вазопрессин, серотонин, гистамин, адреналин и норадреналин, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и родопсин. Рецепторы являются мишенью огромного количества широко распространенных фармацевтических препаратов. Связывание с лигандом приводит к конформационному изменению рецепторов, активируя их и позволяя взаимодействовать с различными G-белками.

Активация G-белка происходит путем обмена гуанозиндифосфата, присутствующего в неактивных белках, на гуанозинтрифосфат, активирующий белок. Среди многих ответвлений этого сигнального пути имеются такие, в которых в качестве вторичных мессенджеров участвуют кальций и 3',5'-циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Активация G-белок-связанных рецепторов (а также тирозинкиназных рецепторов, обсуждавшихся ранее) может приводить к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата, который высвобождает кальций из эндоплазматического ретикулума.

Кальциевые сигналы, как правило колебательного характера, имеют несколько мишеней, включая белки цитоскелета, хлорные и калиевые ионные насосы, ферменты, например калпаин, и кальцийсвязывающие белки, например кальмодулин. цАМФ активирует более ограниченный набор мишеней, включающий протеинкиназу А и цАМФ-зависимые ионные каналы, важные для зрения и обоняния. Генетические дефекты, затрагивающие сигнальные пути G-белок-связанных рецепторов, ассоциированы с пигментным ретинитом, дефицитом АКТГ и гиперпаратиреозом;

- рецепторы стероидных гормонов. Как правило, расположены в ядре и действуют как лиганд-зависимые факторы транскрипции. Лиганды проникают через клеточную мембрану и, связываясь с неактивными рецепторами, активируют их. Затем активированный рецептор взаимодействует со специфической последовательностью ДНК, известной как гормональный ответный элемент гена-мишени, или связывает другие факторы транскрипции.

Кроме стероидных гормонов к лигандам данного семейства рецепторов относят тиреоидный гормон, витамин D и ретиноиды. Существует группа рецепторов, называемая рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом. Это ядерные рецепторы, участвующие во многих реакциях, включая липогенез, воспаление и атеросклероз.

Передача сигнала тирозинкиназными рецепторами клеток
Передача сигнала тирозинкиназными рецепторами.
Связывание фактора роста (лиганда) с рецептором вызывает димеризацию рецептора и аутофосфорилирование остатков тирозина.
Адаптерные (или замыкающие) белки (например, GRB-2 и SOS) связывают рецептор, делая неактивным белок RAS.
Переход RAS из неактивной формы в активную и обратно регулируется белками-активаторами гуанозинтрифосфатазы (GAP).
Активированный RAS взаимодействует с RAF (также известным как МАРК киназы киназы, или МККК) и активирует его.
Затем МККК фосфорилирует МЕК (также известный как МАРК киназы, или МКК), участника сигнального пути МАРК, потом МКК фосфорилирует ERK (МАРК, или МК).
Активированная МАРК фосфорилирует другие цитоплазматические белки и ядерные факторы транскрипции, запуская клеточный ответ.
Фосфорилированный тирозинкиназный рецептор также может связывать другие элементы, например фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), активирующую другие сигнальные системы.
МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа; PLC-y— фосфолипаза С-у,
ГДФ — гуанозиндифосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Факторы транскрипции клетки - функции, значение"

Оглавление темы "Патофизиология клетки и тканей":
  1. Функции стволовых клеток в тканях и органах
  2. Фазы клеточного цикла и клеточная репликация
  3. Факторы роста клеток и тканей
  4. Механизмы передачи сигнала роста между клетками
  5. Рецепторы и сигнальные пути клеток
  6. Факторы транскрипции клетки - функции, значение
  7. Механизмы восстановления (регенерации) органов и тканей
  8. Механизмы восстановления (регенерации) печени
  9. Взаимодействие межклеточного вещества (внеклеточного матрикса, ВКМ) с клеткой
  10. Типы коллагена межклеточного вещества (внеклеточного матрикса)

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: