Факторы роста клеток и тканей

Пролиферацию клеток обеспечивают полипептидные факторы роста. Эти факторы имеют отдельные или множественные клетки-мишени и могут способствовать выживанию, миграции, сократимости, дифференцировке клеток и ангиогенезу — эффектам настолько же важным, как и стимуляция роста. Все факторы роста являются лигандами, связывающимися со специфическими рецепторами, которые передают сигнал клеткам-мишеням.

Эти сигналы стимулируют транскрипцию генов, которые могут быть «молчащими» в покоящихся клетках, в т.ч. генов, контролирующих вступление клетки в клеточный цикл и его последовательность. В таблице ниже перечислены некоторые из важнейших факторов роста, участвующих в регенерации и репарации тканей. Другие факторы роста обсуждены в отдельных главах.

а) Эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста а. Оба фактора — эпидермальный фактор роста (EGF) и TGF-a — принадлежат к семейству EGF и имеют общий рецептор — рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). EGF является митогеном для различных эпителиальных клеток, гепатоцитов и фибробластов, широко распространен в тканевых секретах и жидкостях.

При заживлении кожных ран EGF образуется кератиноцитами, макрофагами и другими клетками воспаления, которые мигрируют в эту область. TGF-oc впервые был выделен из клеток, трансформированных вирусом саркомы, и участвует в пролиферации эпителиальных клеток у эмбрионов и взрослых, а также в злокачественной трансформации нормальных клеток в опухолевые. TGF-a гомологичен EGF, связывается с EGFR и обладает большинством биологических эффектов EGF. EGFR на самом деле представляет собой семейство из четырех мембранных рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью.

Наиболее изученным из них является ERBB1 (EGFR1, или просто EGFR). Он связывает EGF, TGF-a и другие лиганды семейства EGF, например гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста и амфирегулин. Мутации и амплификации ERBB1 были обнаружены при раке легкого, головы и шеи, молочной железы, глиобластомах и других видах онкологических заболеваний, что расширяет возможности лечения этих заболеваний в перспективе после разработки новых видов терапии.

Большое внимание уделяется рецептору ERBB2 (HER2, или HER2/Neu), основной лиганд которого не определен. Этот рецептор является важной терапевтической мишенью, т.к. он экспрессируется в большом количестве при разных типах рака молочной железы.

б) Фактор роста гепатоцитов. Фактор роста гепатоцитов (HGF) впервые был выделен из тромбоцитов и сыворотки крови. Последующие исследования выявили, что он идентичен ранее найденному фактору роста, полученному из фибробластов и известному как рассеивающий фактор, поэтому HGF часто обозначают HGF/SF, но в этой главе использовано более простое его обозначение — HGF.

HGF обладает митогенным действием на гепатоциты и большинство эпителиальных клеток, включая эпителиальные клетки желчных путей и эпителиальные клетки легких, почек, молочной железы и кожи (а также эндометрия). HGF действует как морфоген при эмбриональном развитии, способствует рассеиванию и миграции клеток, а также повышает выживаемость гепатоцитов.

HGF продуцируется фибробластами и преимущественно мезенхимальными клетками, эндотелиальными клетками и стромальными клетками печени. Фактор роста образуется в неактивной одноцепочечной форме (pro-HGF), которая активируется сериновыми протеазами в поврежденных тканях. Рецепторы для HGF, с-МЕТ, часто в большом количестве экспрессируются или мутируют при опухолях человека, особенно при почечной карциноме и папиллярной карциноме щитовидной железы.

Сигналы HGF необходимы для выживания клеток во время эмбрионального развития, о чем свидетельствуют нарушения развития мышц, почек, печени и мозга и летальность нокаутных мышей в отсутствие с-met. В настоящее время в клинических испытаниях оценивается эффективность некоторых ингибиторов HGF и с-МЕТ в лечении злокачественных опухолей.

Факторы роста тканей

в) Тромбоцитарный фактор роста. Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) — семейство из нескольких близких белков, каждый из которых состоит из двух цепей. Три изоформы PDGF (PDGF-AA, PDGF-AB и PDGF-ВВ) являются биологически активными молекулами. Совсем недавно обнаружены еще две изоформы — PDGF-CC и PDGF-DD. Новым изоформам для высвобождения активного фактора роста нужно внеклеточное протеолитическое расщепление. Все изоформы PDGF действуют путем связывания с двумя поверхностными клеточными рецепторами — PDGFR-a и PDGFR-b, которые имеют различные лиганд-специфические участки.

PDGF находится в гранулах тромбоцитов и высвобождается при их активации. Он также образуется различными клетками, включая активированные макрофаги, эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц и многие опухолевые клетки. PDGF вызывает пролиферацию и миграцию фибробластов, клеток гладких мышц и моноцитов в очаги воспаления и участки заживления кожных ран, что доказано нарушениями этих функций у мышей с нарушениями в A-цепи или В-цепи PDGF. PDGF-BB и PDGF-CC участвуют в активации звездчатых клеток печени на начальных стадиях фиброза печени и стимулируют сокращение раны.

г) Сосудистый эндотелиальный фактор роста. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) — семейство гомодимерных белков, включающее изоформы VEGF-А (далее обозначаемая как VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (P1GF) [58]. VEGF является мощным индуктором образования сосудов в периоде раннего развития (васкулогенеза) и играет центральную роль в росте новых сосудов (ангиогенезе) у взрослых. Он способствует ангиогенезу при хроническом воспалении, заживлении ран и в опухолях. Мыши без одного аллеля в гене VEGF (гетерозиготные по VEGF нокаутные мыши) погибали в период эмбрионального развития в результате нарушений васкулогенеза и гемопоэза.

Сигнал от членов семейства VEGF передается через три тирозинкиназных рецептора: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. VEGFR-2 эндотелиальных и многих других типов клеток является главным рецептором для реализации васкулогенных и ангиогенных эффектов VEGF. Роль VEGFR-1 менее понятна, но он может способствовать мобилизации эндотелиальных стволовых клеток и участвовать в воспалении. VEGF-С и VEGF-D связываются с VEGFR-3 и действуют на лимфатические эндотелиальные клетки, вызывая образование лимфатических сосудов (лимфангиогенез).

д) Фактор роста фибробластов. Фактор роста фибробластов (FGF) — семейство факторов роста, включающее более 20 членов, из которых наиболее изученными являются FGF-1 (кислый FGF, или aFGF) и FGF-2 (основной FGF, или bFGF). Передача сигналов FGF идет с помощью четырех тирозинкиназных рецепторов — FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR-4. FGF-1 связывается со всеми рецепторами. FGF-7 также является фактором роста кератиноцитов. Высвобожденные FGF связываются с гепаран-сульфатом в ВКМ, который может служить резервуаром для хранения неактивных факторов. FGF оказывают влияние на различные процессы:
- заживление ран. FGF-2 и FGF-7 способствуют реэпителизации кожных ран;
- ангиогенез. Индуцировать образование новых кровеносных сосудов способен, в частности, FGF-2;
- гемопоэз. FGF участвуют в дифференцировке определенных линий клеток крови и развитии стромы костного мозга;
- развитие. FGF играют определенную роль в развитии скелетной и сердечной мышц, созревании легких и образовании печени из клеток эндодермы.

е) Трансформирующий фактор роста b и родственные факторы роста. TGF-b входит в суперсемейство, состоящее из 30 членов и включающее три изоформы TGF-b (TGF-bl, TGF-b2, TGF-b3) и факторы роста с широким спектром функций: BMP, активины, ингибины и ингибирующую субстанцию Мюллера. Наиболее широкое распространение среди млекопитающих имеет TGF-b1 (далее — TGF-b). Этот гомодимерный белок вырабатывают различные типы клеток, включая тромбоциты, эндотелиальные клетки, лимфоциты и макрофаги.

Нативный TGF-b синтезируется в виде белка-предшественника, который выделяется, а затем протеолитически расщепляется на биологически активный фактор роста и второй, латентный, компонент. Активный TGF-b связывается с двумя поверхностными клеточными рецепторами (типов I и II) с серин/треонинкиназной активностью и вызывает фосфорилирование цитоплазматических факторов транскрипции Smad (представленных несколькими формами, например Smad 1, 2, 3, 5 и 8). Фосфорилированные Smad, в свою очередь, образуют со Smad 4 гетеродимеры, которые входят в ядро и взаимодействуют с другими ДНК-связывающими белками для активации или ингибирования транскрипции генов.

TGF-b имеет многочисленные и часто противоположные эффекты в зависимости от ткани и вида повреждения. Агенты, обладающие несколькими эффектами, называются плейотропными. Из-за большого разнообразия эффектов TGF-b говорят, что он плейотропен вдвойне.

TGF-b выполняет различные функции:
- является ингибитором роста для большинства эпителиальных клеток. Он блокирует клеточный цикл путем увеличения экспрессии ингибиторов клеточного цикла семейств CIP/KIP и INK4/ARF. Действие TGF-b на мезенхимальные клетки зависит от тканевого окружения, он также может способствовать инвазии и мета-стазированию при опухолевом росте. Утрата рецепторов TGF-P — частое явление при опухолях у человека, способствующее пролиферации опухолевых клеток. В то же время в микроокружении опухоли экспрессия TGF-b может увеличиться за счет стромально-эпителиальных взаимодействий, что ускоряет темпы роста опухоли и инвазии;
- является мощным фиброгенным агентом, который стимулирует хемотаксис фибробластов и усиливает выработку коллагена, фибронектина и протеогликанов. TGF-b препятствует деградации коллагена, уменьшая активность матриксных протеаз и повышая активность ингибиторов протеаз. TGF-b участвует в развитии фиброза при различных хронических воспалительных процессах, особенно в легких, почках и печени. Повышенная экспрессия TGF-b также встречается при формировании гипертрофических рубцов, системной склеродермии и синдроме Марфана;
- обладает сильным противовоспалительным эффектом, но может усиливать некоторые иммунные функции. Нокаутные мыши с отсутствием гена TGF-b1 1 в Т-лимфоцитах имеют дефекты регуляторных Т-клеток, что приводит к распространению воспаления со значительной пролиферацией Т-клеток и дифференцировкой CD4+ в Th1-клетки и Тh2-клетки. Однако TGF-b также способствует продукции IgA в слизистой оболочке кишечника и развитию Т-клеток, продуцирующих IL-17 (Тh17-клетки), которые могут быть вовлечены в процесс аутоиммунного повреждения тканей.

ж) Цитокины. Цитокины выполняют важные функции медиаторов воспаления и иммунного ответа. Некоторые из этих белков также можно рассматривать в качестве факторов роста, поскольку они способны стимулировать рост различных клеток. TNF и IL-1 принимают участие в заживлении ран, TNF и IL-6 участвуют в инициации регенерации печени.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы передачи сигнала роста между клетками"

Оглавление темы "Патофизиология клетки и тканей":
  1. Функции стволовых клеток в тканях и органах
  2. Фазы клеточного цикла и клеточная репликация
  3. Факторы роста клеток и тканей
  4. Механизмы передачи сигнала роста между клетками
  5. Рецепторы и сигнальные пути клеток
  6. Факторы транскрипции клетки - функции, значение
  7. Механизмы восстановления (регенерации) органов и тканей
  8. Механизмы восстановления (регенерации) печени
  9. Взаимодействие межклеточного вещества (внеклеточного матрикса, ВКМ) с клеткой
  10. Типы коллагена межклеточного вещества (внеклеточного матрикса)

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: