а) Определение подмышечной области N0. Лимфатическая система представляет собой часть иммунной системы и состоит из сети лимфатических сосудов, ЛУ, лимфоидных органов и тканей. Опухолевые клетки переносятся по лимфатической системе и задерживаются в ЛУ, обычно являющихся местами метастазирования.

В конце 1800-х гг. Саппей первым описал лимфатический дренаж молочной железы, показав, что подмышечные ЛУ собирают до 80% лимфы молочной железы.

Поскольку до середины 1970-х гг. РМЖ считался локальным заболеванием, «золотым стандартом» его хирургического лечения была расширенная локальная операция — радикальная мастэктомия по Холстеду. По этой причине предоперационной оценке подмышечной области уделялось мало внимания, поскольку ПЛ выполнялась всегда, независимо от степени поражения подмышечной области.

Переломным моментом в лечении РМЖ стало исследование NSABP B-04, в котором впервые было заявлено, что РМЖ — системное заболевание с возможностью метастазирования. Более того, оно продемонстрировало отсутствие преимуществ в общей выживаемости, выживаемости без рецидива и локорегиональном контроле у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию, по сравнению с теми, кому была выполнена простая мастэктомия (то есть с сохранением подмышечных ЛУ и большой грудной мышцы).

В 1992 г. была внедрена методика биопсии сигнального узла (биопсии СЛУ), которая в настоящее время заменила обязательную ПЛ у пациенток с ранней стадией РМЖ и клинически негативными ЛУ (cN0). Кроме того, с момента начала первых исследований современной химиотерапии в конце 1960-х гг. неоадъювантные и адъювантные методы лечения сместили акцент с наиболее агрессивной хирургии на биологию и терапию, ориентированную на пациентку.

По всем этим хирургическим и онкологическим причинам определение аксиллярного статуса по-прежнему является основополагающим для планирования местного и системного лечения, а также прогнозирования состояния пациентки в отношении безрецидивной и общей выживаемости.

Поэтому в настоящее время каждая пациентка с недавно установленным диагнозом РМЖ проходит предоперационную оценку подмышечной области. Более того, последние клинические исследования доказали, что при РМЖ ранней стадии без предоперационного поражения узлов (N0) отмена хирургического лечения на подмышечных ЛУ не ухудшает прогноз. Таким образом, установление «золотого стандарта» для определения cN0 имеет решающее значение.

Методы диагностики, находящиеся в нашем распоряжении, обычно варьируют от физикального осмотра и УЗИ до тонкоигольной аспирационной цитологии (ТИАЦ) или биопсии с использованием сердцевины иглы.

б) Физикальный осмотр. Пациентка с недавно установленным диагнозом РМЖ должна пройти полное физикальное обследование, особенно молочных желез и ЛУ, локализованных в подмышечной, надключичной областях и на шее. Подмышечная цепочка ЛУ может быть легко обнаружена при клиническом осмотре, особенно у пациенток с нормальной массой тела. Физикальное обследование может проводиться в положении пациентки лежа под углом 45° на кушетке или сидя.

Первый этап — внешний осмотр подмышечной области на предмет наличия рубцов, выбуханий и изменений кожи (например, необычной пигментации, признаков инфекции), после чего осуществляется пальпация подмышечной области. Во время осмотра врач должен держать пациентку за ипсилатеральное предплечье и полностью выдерживать ее вес, что позволяет расслабить мышцы. Затем пальпация проводится противоположной рукой врача.

Процедура должна выполняться систематически, чтобы исследовать пять групп подмышечных ЛУ в следующем порядке: позади латерального края большой грудной мышцы (грудная/передняя группа), грудная стенка, направленная на вершину подмышечной области (центральная группа), внутри латерального края широчайшей мышцы спины (подлопаточная/задняя группа) и затем от внутренней поверхности плечевой кости (латеральная группа) к вершине подмышечной области (инфраклавикулярная группа).

Очень важно оценить наличие пальпируемого ЛУ и его характеристики (место расположения, размер, форму, консистенцию, болезненность, подвижность и изменения кожи над ним).

Характерные признаки типичных доброкачественных ЛУ — размер <1 см, гладкость, округлость, отсутствие тендера и подвижность. Реактивные увеличенные ЛУ можно спутать со злокачественными, даже если они могут быть связаны с инфекционными симптомами и обычно гладкие, округлые, мягкие и подвижные. Кроме того, гематологические заболевания могут проявляться в виде лимфаденопатии, что требует дифференциальной диагностики с метастазами РМЖ.

С другой стороны, для ЛУ, ассоциированных с метастазированием РМЖ, характерны твердость, упругость, неправильная форма и прилегание к соседним структурам.

Основные преимущества физикального обследования — отсутствие затрат на здравоохранение и боли у пациенток, а недостатки — его ненадежность даже в руках опытных специалистов.

Физикальное обследование — первый шаг в аксиллярном стадировании, позволяющем определить наличие метастазов в ЛУ, а при их отсутствии — оценить возможность проведения пациентке процедуры биопсии СЛУ. Однако пальпация подмышечной области ненадежна, поскольку метастатические узлы часто не прощупываются, увеличенные узлы могут быть и без рака, а метод нередко не позволяет обнаружить глубокие ЛУ.

Несколько исследований показали, что диапазон специфичности (от 56 до 93%) и чувствительности (от 30 до 77%) сильно варьирует. Majid и соавт. подчеркнули, что специфичность и чувствительность увеличиваются, когда Т >2 см (80 и 81%). По этой причине многие авторы рекомендуют добавлять УЗИ к физикальному обследованию подмышечной области для оценки N0 в подмышечной впадине, особенно на ранних стадиях РМЖ.

в) Ультразвуковое исследование. С момента появления современных сканеров для УЗИ в конце 1990-х гг. метод УЗИ стал наиболее распространенным и надежным способом визуализации для предоперационной оценки состояния подмышечных узлов.

УЗИ обычно проводится в положении пациентки лежа на кушетке, подложив руку под голову. Подмышечные ЛУ исследуются с помощью высокочастотного ультразвукового зонда (7,5-17 МГц). При УЗИ изучаются ЛУ I (нижний), II (средний), III (верхушечный) и внутримаммарные ЛУ, оцениваются их характеристики.

Обычные характеристики нормальных ЛУ, выявляемые при УЗИ, включают их бобовидную форму, длину менее 10 мм, преимущественно гиперэхогенную структуру за счет жирового замещения, однородный гипо- или изоэхогенный корковый слой с максимальной толщиной 3 мм, центральный гиперэхогенный жировой вороток, дольчатость коркового слоя, симметричную контралатеральным ЛУ, ровный контур, безболезненность, подвижность, гиповаскуляризацию или аваскуляризацию ЛУ и ультразвуковую картину, сходную с окружающими структурами.

Гиперпластические ЛУ обычно имеют размер >10 мм, округлую форму, пониженную или нормальную эхогенность и неоднородную эхоструктуру с толстой корой; кроме того, они, как правило, исчезают в течение недели.

Как показано в табл. 1, до сих пор нет единого мнения о «золотом стандарте» морфологических характеристик УЗИ пораженных раком ЛУ, хотя Deurloo и соавт. доказали, что лучшим диагностическим признаком метастазирования в ЛУ при приемлемом результате цитологии служит максимальная толщина коркового слоя (оптимальное отсечение >2,3 мм). В отличие от этого, Cho и соавт. оценили ее как >2,5 мм.

Другие характеристики, связанные с метастатическими ЛУ, — периферическая гиперваскуляризация, гипоэхогенный корковый слой, эксцентричное утолщение коры, толщина коры >3 мм [отношение шансов (OR; от англ. odds ratio) = 3], потеря жировых ворот (OR=27), неровные края (OR=3), диаметр >10 мм, даже если по отдельности они имеют низкое положительное прогностическое значение (ППЗ).

Основные преимущества предоперационного обследования с помощью ультразвукового сканирования — неинвазивность, экономичность и легкодоступность результатов, в то время как к недостаткам можно отнести зависимость от оператора, оборудования и индекса массы тела (ИМТ) пациентки.

Многие авторы оценивали чувствительность и специфичность УЗИ, включая возможные факторы их влияния. Так, Tucker и соавт. заявили, что у пациенток с ранней стадией РМЖ с непальпируемыми ЛУ с помощью УЗИ можно точно оценить подмышечную область в стадии N0 [чувствительность составила 76%, а отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) — 89% для выявления макрометастазов в ЛУ]. По мнению авторов, ни характеристики пациенток, ни опухоли не повлияли на эти значения.

С другой стороны, Alvarez и соавт. опубликовали систематический обзор, показавший, что чувствительность и специфичность УЗИ при непальпируемых узлах варьировали в зависимости от того, какой критерий был выбран для диагностики поражения ЛУ (48,8-87,1% и 55,6-97,3% при размере, 26,4-75,9% и 88,4-98,1% при морфологии). Сообщается, что на чувствительность УЗИ также влияет подтип РМЖ: дольковый рак имеет более высокий показатель относительного числа ложноотрицательных заключений (FNR; false-negative rate), чем протоковый (13% против 5%).

Модель роста лобулярного рака инфильтрирует уже существующую архитектуру молочной железы, в отличие от протокового рака, который создает массовое поражение. Эта закономерность может быть применена и к метастазам в ЛУ, что объясняет повышенную сложность их выявления.

Вследствие высокой надежности метода УЗИ несколько авторов продемонстрировали значительное снижение частоты выполнения биопсии СЛУ после предоперационной оценки УЗИ непальпируемых узлов — от 14 до 19,8%.

Ультразвуковое сканирование играет решающую роль в определении направления хирургического лечения подмышечной области после НАХТ и оценке реакции подмышечной области. Фактически до 70% пациенток после НАХТ переходят из разряда с поражением ЛУ в разряд N0. Влияние НАХТ на патологические ЛУ может привести к частичному или полному опухолевому ответу, что провоцирует развитие фиброза и гистиоцитоза ЛУ.

Эти изменения можно оценить с помощью визуализации; Hieken и соавт. сообщили о более высокой чувствительности УЗИ по сравнению с магнитно-резонансной томографией (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) в сочетании с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) (69,8% против 61,0 и 63,2% соответственно).

Также в исследовании Di Micco и соавт. точность, чувствительность и ОПЗ ультразвукового сканирования были выше, чем при физикальном осмотре, МРТ и ПЭТ с [18F]фтордезоксиглюкозой (69,3% против 60,0, 64,6 и 56,0% соответственно; 69,9% против 42,7%, 41,8 и 41,4% соответственно; 73,8% против 59,8%, 73,2 и 48,5% соответственно).

Также было отмечено, что эти показатели варьируются в зависимости от молекулярного подтипа опухоли: наибольшая ППЗ наблюдалась для люминальных опухолей типов А и В, а наибольшая ОПЗ — для HER2-положительных и тройных негативных опухолей. В то же время в исследовании Peppe и соавт. сообщается, что наибольшие показатели ППЗ были характерны для HER2-негативных опухолей, а наибольшие показатели ОПЗ — для HER2-положительных опухолей.

Прогрессом в технологии УЗИ стало УЗИ с контрастным усилением (КУ) (contrast-enhanced ultrasound), впервые представленное Omoto и соавт.. Эта методика позволяет преодолеть проблемы традиционного УЗИ, повышая точность и выполнимость исследования микроциркуляции узлов. В технологии УЗИ с КУ используется контрастное вещество (например, микропузырьки гексафторида серы) с коротким временем усиления (5-67 с).

С помощью этой методики были описаны три типа усиления: тип I (гомогенный), связанный с гистологически негативными ЛУ, и типы II (гетерогенный) и III (слабо или неусиливающийся), оба сопряженные с гистологически позитивными узлами, с чувствительностью 81,8%, специфичностью 86,2%, точностью 84,7%, ППЗ 75,0% и ОПЗ 90,3%.

Эта новая методика может представлять собой перспективный метод предоперационной оценки аксиллярного статуса. Для подтверждения ее эффективности необходимы дальнейшие исследования.

В заключение следует отметить, что УЗИ подмышечной области — высокочувствительный и специфичный метод оценки состояния подмышечных ЛУ; при обнаружении подозрительных ЛУ для подтверждения диагноза рекомендовано проведение биопсии.

г) Тонкоигольная аспирационная биопсия и трепан-биопсия:

1. Тонкоигольная аспирационная биопсия. После первичной оценки подмышечных ЛУ при обнаружении подозрительных ЛУ для подтверждения диагноза в предоперационный период проводится тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) или трепан-биопсия. О выполнении ТИАБ пальпируемых узлов под клиническим руководством сообщается реже, и врачи реже ее используют. По данным последних исследований, чувствительность этого метода составляет от 67,4 до 86%, специфичность - 100%, ППЗ - 100% и ОПЗ - от 62,2 до 78%.

Тонкоигольная аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем (УЗ-ТИАБ) — наиболее распространенный метод. Как правило, осуществляется с помощью иглы 22-25 калибра и шприца объемом 10-20 мл; берутся несколько образцов из любого подозрительного ЛУ, образцы сразу же намазываются на стеклянные срезы и затем исследуются на месте под прямой микроскопией или с помощью иммуногистохимии (ИГХ).

Средняя популяция ЛУ представлена только лимфоидными клетками (С2, соответствует N0). Напротив, если скопления эпителиальных клеток смешаны или полностью замещены нормальными лимфоидными клетками, цитологический результат является положительным для метастазов РМЖ (C5, соответствует N+). Другие злокачественные опухоли, такие как метастазы меланомы и лимфомы, нуждаются в дифференциальной диагностике с метастазами РМЖ.

УЗ-ТИАБ представляет собой экономически эффективный и безопасный предоперационный подход к стадированию подмышечной области. Она используется чаще, чем биопсия, поскольку минимально инвазивна, хорошо переносится пациентками, экономически эффективна и ассоциируется с оценкой образца на месте и немедленной диагностикой. Ее недостатки — низкая чувствительность и специфичность у пациенток с высоким ИМТ и зависимость от оператора, что потенциально может привести к неадекватному отбору проб.

Наконец, УЗ-ТИАБ связана с меньшим риском повреждения сосудисто-нервных структур подмышечной области по сравнению с трепан-биопсией и, по-видимому, не мешает проведению биопсии СЛУ, хотя систематические исследования отсутствуют.

Специфичность УЗ-ТИАБ близка к 100%, а чувствительность колеблется от 21 до 86%, что напрямую зависит от поражения ЛУ и распространения первичной опухоли. В редких случаях ложноположительные результаты могут сопровождаться реакцией макрофагов иммунной системы (например, токсоплазмоз) или доброкачественными эпителиальными включениями.

С другой стороны, ложноотрицательные результаты также могут иметь место, особенно при лобулярном раке, изолированных опухолевых клетках или микрометастазах, поскольку опухолевые клетки могут диссоциировать при взятии образца и могут быть пропущены или спутаны с активированными лимфоцитами.

Koelliker и соавт. сообщили, что УЗ-ТИАБ имеет ППЗ 100% и специфичность 100%, а чувствительность напрямую зависит от размера первичной опухоли (от 56% при Т1 до 100% при Т4, в среднем 71-75%). Кроме того, Park и соавт. заявили, что Прогностическая шкала Неаполя (NPS; Naples Prognostic Score) лучше для непальпируемого и пальпируемого РМЖ. Наконец, другие авторы отметили, что чувствительность УЗ-ТИАБ повышается в зависимости от размера и класса опухоли.

В связи с этим было подчеркнуто, что крайне важно выполнять УЗ-ТИАБ у пациенток с опухолями высокого класса даже при кажущемся N0 в подмышечных ЛУ из-за повышенной вероятности сопутствующих подмышечных метастазов.

В метаанализе, проведенном Houssami и соавт., рассматривалась точность УЗ-ТИАБ и трепан-биопсия при аксиллярном стадировании, при этом подчеркивалось, что в подавляющем большинстве анализируемых исследований использовался только УЗ-ТИАБ (24/31). По их данным, чувствительность составила 79,6%, специфичность — 98,3%, а ППЗ — 97,1%. Чувствительность была напрямую связана с выполнением УЗ-ТИАБ подозрительных ЛУ, а не тех, которые были видны при УЗИ, что противоречит утверждениям других авторов.

Наконец, в исследовании Miniero и соавт. изучалась корреляция между чувствительностью УЗ-ТИАБ и размером опухоли, а также сонографическим видом ЛУ. В то время как общая чувствительность и специфичность составили 59 и 100% соответственно, чувствительность оказалась напрямую связана с размером опухоли (29% у пациенток с первичными опухолями ≤1 см, 50% — у пациенток с опухолями от 1 до ≤2 см, 69% — у пациенток с опухолями от >2 до ≤5 см и 100% — у пациенток с опухолями >5 см) и внешним видом ЛУ (11% — в нормальных ЛУ, 44% — в неопределенных ЛУ и 93% — в подозрительных ЛУ).

Был сделан вывод, что УЗ-ТИАБ наиболее полезна для предоперационной оценки пациенток с большими опухолями (>2 см) или аномальными ЛУ.

Zhong и соавт. изучили связь между УЗИ с КУ и ТИАБ в подмышечном стадировании T0-2 N0 пациенток с РМЖ. По их данным, чувствительность составила 85%, специфичность — 100%, точность — 95,2%, ППЗ — 100%, ОПЗ — 93,5%, FNR — 15% и FPR (уровень ложноположительных результатов) — 0%.

Данное исследование подтверждает, что большинство пациенток (97,1%) с положительными СЛУ по результатам ТИАБ имели макрометастазы, в то время как пациентки с ложноотрицательными результатами попали бы в критерии исследований ACSOG Z0011 или IBCSG 23-01 (где отсутствие диссекции подмышечных лимфоузлов не ухудшало прогноз при микрометастазах или изолированных опухолевых клетках). Таким образом, комбинация УЗИ с КУ и ТИАБ может рассматриваться в качестве доказательной альтернативы биопсии СЛУ у пациенток с ранними стадиями РМЖ.

2. Трепан-биопсия. Трепан-биопсия (пункционная биопсия) реже используется для предоперационного стадирования, так как гистологическое исследование не требуется для постановки диагноза. Она выполнима относительно крупных ЛУ и не представляет особой сложности. Однако она может не потребоваться, если нельзя воспользоваться услугами цитопатолога или при дифференциальной диагностике с другими злокачественными новообразованиями (например, лимфомой или лейкемией).

Трепан-биопсия выполняется с помощью режущих игл 14-18-го калибра и шприца объемом 10-20 мл. При каждом прохождении иглы получают один образец, помещают его в раствор формалина и отправляют патологоанатому. Основное преимущество трепан-биопсии перед ТИАБ заключается в возможности гистологического исследования образца. Основные недостатки этой методики — повышенный риск осложнений (например, гематомы, повреждения сосудов), высокая стоимость, необходимость местной анестезии, отмена антикоагуляционной терапии перед процедурой и дискомфорт пациентки.

В нескольких исследованиях было показано, что УЗ-ТИАБ и биопсия СЛУ демонстрируют сопоставимую диагностическую точность. Так, в метаанализе, проведенном Houssami и соавт., даже если чувствительность и специфичность гистологии при биопсии СЛУ были немного выше, чем при ТИАБ (83,4% против 78,6% и 100% против 98,0%), разница не была статистически значимой (р = 0,41). Кроме того, в сравнительном исследовании двух методик, осуществленном Rao и соавт., не было выявлено статистической разницы в чувствительности и специфичности. Однако следует отметить, что биопсия СЛУ была в два раза дороже.

Несмотря на то что другие авторы обнаружили несколько большую чувствительность биопсии СЛУ по сравнению с ТИАБ (88% против 74%), специфичность для обеих методик составила 100%, а трепан-биопсия была связана с более высокой частотой осложнений (7,1% против 1,3%) и более высокими затратами.

Возможное объяснение сходства в надежности двух методов может заключаться в количестве образцов: в среднем пять образцов для биопсии СЛУ и 15 проходов через ЛУ в среднем для ТИАБ.

В заключение следует отметить, что УЗ-ТИАБ в настоящее время служит «золотым стандартом» для предоперационной оценки состояния ЛУ при обнаружении подозрительных признаков при УЗИ. ТИАБ точно выявляет N+ пациенток, которые должны получить пользу от ПЛ, и определяет как N0 подгруппу пациенток с ранней стадией РМЖ, которые могут извлечь выгоду от критериев ACOSOG Z0011 (pN0-Nmi-N1), поскольку в настоящее время признано, что в этих случаях ПЛ может быть безопасно отменена.

Проводимые в настоящее время исследования оценивают ее роль в сочетании с ультразвуковым сканированием как неинвазивной альтернативы биопсии СЛУ.

д) Другие визуализирующие исследования для предоперационной оценки состояния подмышечных впадин:

1. Магнитно-резонансная томография (МРТ). МРТ молочной железы часто приводится для оценки распространения РМЖ или для оценки реакции опухоли после НАХТ. Подмышечная область обычно включается в исследование и также может быть оценена. МРТ молочной железы проводится в положении пациентки лежа на 1,5-Т МРТ-сканере со специальной катушкой для молочной железы.

Перед введением контрастного вещества обычно выполняют трехмерную последовательность высокого разрешения с быстрым градиентным эхо-Т1-взвешиванием с подавлением жира и последовательность Т2-взвешивания эхо-последовательности с жироподавлением. Та же Т1-последовательность повторяется через некоторое время после введения контрастного вещества. Подмышечная область должна быть полностью включена в исследование, а сканирование должно быть без артефактов движения или неадекватного соотношения сигнал/шум.

Нормальные ЛУ имеют ровные контуры с однородным контрастным усилением. С другой стороны, метастатические ЛУ характеризуются утолщением или неоднородностью коры, потерей жировых холмиков, круглой формой, соотношением длинной и короткой осей <2, наличием знака хвоста кометы, неровными краями, перифокальным отеком, неоднородным контрастным усилением и асимметрией размеров или количества по сравнению с контралатеральной стороной. Более того, метастатические ЛУ имеют кинетику контрастного усиления, аналогичную РМЖ на МРТ, с аналогичным вымыванием.

Основные преимущества МРТ по сравнению с УЗИ — ее неинвазивность и глобальный обзор подмышечной области, что позволяет лучше выявлять аномальные ЛУ и сравнивать обе подмышечные области. Кроме того, этот метод менее зависим от оператора. Ее основные недостатки — необходимость использования контрастных веществ, которые могут быть вредны для пациенток со сниженной функцией почек или аллергическими реакциями. МРТ также противопоказана пациенткам с кардиостимулятором, искусственными клапанами сердца, металлическими имплантатами или инородными телами.

По имеющимся данным, МРТ имеет сопоставимые с УЗИ показатели для предоперационного стадирования подмышечной области. Van Nijatten и соавт. сообщили об ОПЗ между 99,1 и 99,3% для МРТ против 98,5% для УЗИ при оценке пациенток cN0.

По данным других авторов, точность МРТ несколько ниже, чем точность УЗИ. Поскольку МРТ чаще выполняется у пациенток, перенесших НАХТ, исследования, оценивающие МРТ как инструмент стадирования подмышечной области, ограничены смешанным контингентом пациенток, небольшим размером выборки и недостаточной визуализацией подмышечной области при МРТ молочной железы. По имеющимся показателям, в условиях после НАХТ чувствительность МРТ составляет от 62 до 65%, специфичность — от 80 до 100%, ОПЗ — от 44 до 78%, а точность — от 68 до 78%.

Эти результаты могут быть улучшены путем создания протокола с использованием расширенной МРТ молочных желез со специальной аксиллярной катушкой в сочетании с Т1-, Т2-и Т2-взвешенными последовательностями с применением ультрамалых сверхмагнитных частиц оксида железа.

2. Компьютерная томография грудной клетки, позитронноэмиссионная томография или позитронно-эмиссионная томография в сочетании с компьютерной томографией. ПЭТ, ПЭТ-КТ или компьютерная томография (КТ) грудной клетки, как правило, применяются как средства стадирования у пациенток с распространенным РМЖ или для оценки реакции пациентки после НАХТ. ПЭТ с [18F]фтордезоксиглюкозой — это метод визуализации в ядерной медицине, который позволяет получить трехмерное изображение функциональных процессов организма.

Она помогает обнаружить γ-излучение, испускаемое РИ, который вводится в организм пациентки в составе биологически активной молекулы, — обычно [18F]фтордезоксиглюкозой. Исследование проводится после 6-часового голодания. Затем внутривенно вводится 180-240 МБк [18F]фтордезоксиглюкозы, и после 60±10 мин отдыха в сканере всего тела получают трехмерные изображения концентрации РИ.

В последнее время ПЭТ-сканирование в большинстве случаев выполняется как ПЭТ-КТ (то есть одновременно с ПЭТ-сканированием на одном и том же аппарате проводится КТ с уменьшенной дозой облучения). Поскольку при КТ используются двухмерные рентгеновские лучи для создания трехмерного изображения структур организма, ПЭТ-КТ позволяет одновременно визуализировать анатомию и метаболическую активность организма.

На КТ метастатические ЛУ выглядят как мягкотканные образования округлой и неправильной формы с утолщенной корой. С другой стороны, при ПЭТ повышенное поглощение [18F]фтордезоксиглюкозы может указывать на ЛУ N+. Основные преимущества методов ПЭТ и КТ — их неинвазивность и неоперационная зависимость. Кроме того, они позволяют визуализировать межгрудные и подмышечные ЛУ III уровня. С другой стороны, их основные недостатки — воздействие на пациенток ионизирующего излучения, потенциальный риск для ребенка у беременных и возможность аллергической реакции на контрастные вещества, содержащие йод.

Данные о ПЭТ-КТ в качестве предоперационной оценки подмышечной области после НАХТ немногочисленны. Сообщается, что чувствительность составляет от 16 до 76%, специфичность — от 46 до 97%, а точность — от 57 до 71%. Di Micco и соавт. отметили, что ПЭТ с [18F]фтордезоксиглюкозой имеет более высокую специфичность и ППЗ при оценке подмышечного ответа после НАХТ, чем физикальный осмотр, УЗИ и МРТ (76,2% против 75,3, 68,9 и 67,2% соответственно; 70,6% против 60,3, 64,6 и 53,5% соответственно).

Также Hieken и соавт. заявили, что ПЭТ-КТ имеет лучшие результаты в оценке состояния подмышечных областей после НАХТ по сравнению с МРТ и УЗИ: более высокая специфичность (84,6% против 58,6 и 58,1% соответственно), ОПЗ (61,1% против 42,5 и 56,8% соответственно) и ППЗ (85,7% против 75,0 и 71,0% соответственно) и точность (71,9% против 60,2 и 65,1% соответственно). Однако другие авторы сообщали о более низких показателях, считая, что ни КТ, ни ПЭТ-КТ не обладают достаточной чувствительностью для выявления метастатических подмышечных ЛУ, особенно при ранней стадии РМЖ.

Cooper и соавт. оценили состояние подмышечных впадин при РМЖ ранней стадии. Они сообщили о чувствительности 56% и специфичности 96% для ПЭТ-КТ и чувствительности 66% и специфичности 93% для одной только ПЭТ. Чувствительность ПЭТ в отношении микрометастазов составила 11% против 57%. Они сравнили МРТ с ПЭТ в качестве альтернативы биопсии СЛУ и пришли к выводу, что МРТ обеспечивает значительно более высокую чувствительность и наилучшую, экономически эффективную стратегию оценки состояния подмышечной области при ранней стадии РМЖ.

е) Обследование подмышечных впадин в соответствии с рекомендациями. В эпоху, наступившую после публикации ACOSOG Z0011, изменились клинические подходы к хирургии подмышечной области, а также была глубоко изучена роль предоперационного стадирования подмышечной области. С одной стороны, некоторые авторы утверждают, что из-за высокой чувствительности УЗИ и ТИАБ значительный процент пациенток, отвечающих критериям Z0011 (РМЖ T1 -2 с одним-двумя пораженными СЛУ), будет подвергнут чрезмерному лечению.

На самом деле, как сообщается, в популяции скрининговых больных РМЖ до 53% пациенток, выявленных как N+, имели только два и менее пораженных ЛУ. С другой стороны, в нескольких исследованиях было отмечено, что положительные подмышечные ЛУ, определенные с помощью УЗ-ТИАБ, обычно ассоциируются с более поздней стадией Международной классификации стадий злокачественных новообразований (TNM; Tumor, Nodus, Metastasis), чем те, которые были обнаружены с помощью биопсии СЛУ, и связаны с iN0, если рассматривать всю группу пациенток с РМЖ.

В действительности только до 5% пациенток с N+ по результатам УЗ-ТИАБ соответствуют критериям Z0011 и могли бы избежать ПЛ.

По этим причинам существуют некоторые расхождения в современных рекомендациях по предоперационному обследованию подмышечной области. Некоторые центры, такие как Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, отказались от предоперационного УЗИ у пациенток с отрицательным физикальным обследованием, чтобы избежать чрезмерного хирургического лечения. С другой стороны, иные центры подчеркивают важность предоперационного ультразвукового сканирования для выявления пациенток, которым будет целесообразно выполнить ПЛ.

Руководство Итальянской ассоциации медицинской онкологии (Italian Association for Medical Oncology) рекомендует проводить физикальное обследование и УЗИ подмышечных ЛУ у всех пациенток с недавно установленным диагнозом РМЖ. Если обнаружены подозрительные подмышечные ЛУ, для подтверждения диагноза рекомендуется ТИАБ или биопсия СЛУ, а также перед НАХТ для оценки состояния ЛУ.

Рекомендации ASCO и Ontario Health (Cancer Care Ontario) по подмышечному стадированию РМЖ на ранних стадиях (T1-2) основаны на физикальном осмотре подмышечной области. Если результат отрицательный, дальнейшее инструментальное обследование не требуется; в обратном случае выполняется ультразвуковое сканирование. При обнаружении аномальных ЛУ для подтверждения диагноза рекомендуется биопсия под контролем УЗИ. Такое же обследование проводится перед НАХТ для оценки состояния ЛУ.

После окончания НАХТ подмышечная область повторно подвергается физикальному обследованию. Если результат отрицательный, пациентка проходит процедуру биопсии СЛУ, если положительный — ПЛ.

Наконец, для пациенток в возрасте ≥70 лет с гормон-рецептор-положительным и HER2-отрицательным РМЖ c T1 N0 биопсия СЛУ не требуется. Голландские наблюдения по лечению молочной железы рекомендуют предоперационное УЗИ подмышечных впадин на ранних стадиях инвазивного РМЖ. Если выявлены аномальные ЛУ, для подтверждения диагноза рекомендуется проведение трепан-биопсии под контролем УЗИ или ТИАЦ.

В частности, при поражениях молочной железы по шкале BI-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System — шкала оценки результатов исследований молочной железы, разработанная Американской коллегией радиологов) 4 или 5 и при цитологической пункции толщины коры ЛУ ≥2,3 мм и при асимметричности коры необходимо выполнение аксиллярного УЗИ.

Более того, считается, что даже если ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой не играет решающей роли в стадировании подмышечной области cN0, у пациенток с ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой N+ в качестве неожиданной находки показано дополнительное УЗИ с пункцией, а также может быть рассмотрено выполнение прямой ПЛ. Перед НАХТ обязательно физикальное обследование и УЗИ подмышечной области. При наличии cN1-3 необходимо цитологическое подтверждение, при cN0 перед НАХТ показана биопсия СЛУ.

Руководство NCCN рекомендует оценивать подмышечные ЛУ с помощью физикального осмотра и УЗИ. Если обнаружены пальпируемые ЛУ или три и более сонографически подозрительных ЛУ или если прогнозируется НАХТ с подозрительными ЛУ, для подтверждения диагноза рекомендуется ТИАБ/биопсия СЛУ. У пациенток с операбельным РМЖ, которым предстоит НАХТ, до ее начала также может быть рассмотрена возможность выполнения МРТ.

Руководство NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence — Национальный институт охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании) рекомендует проводить предоперационное УЗИ подмышечных впадин при инвазивном РМЖ на ранних стадиях. Если выявлены аномальные ЛУ, для подтверждения диагноза необходимо провести биопсию иглой с применением УЗИ.

ж) Определение подмышечной области N0 в клинических исследованиях. В прошлом ПЛ представляла собой «золотой стандарт» в подмышечном стадировании и была необходима для лечения РМЖ. После внедрения биопсии СЛУ в практику в нескольких исследованиях сравнивались эффекты только биопсии СЛУ и завершающей ПЛ (табл. 2). При этом решающее значение придавалось предоперационной оценке подмышечной области, так как в большинство из них включались пациентки c N0. Однако в подавляющем большинстве чаще всего ряд исследований основывались на физикальном осмотре подмышечной области.

С другой стороны, в некоторых эпохальных исследованиях предоперационная оценка состояния подмышечной области не рассматривалась, основное внимание уделялось только размерам первичной опухоли как критерию включения и хирургическому вмешательству как оценке состояния ЛУ. Все более широкое применение НАХТ при операбельном РМЖ поставило вопрос об оптимальной локальной терапии в подмышечной области. В нескольких исследованиях изучалась безопасность биопсии СЛУ у пациенток с cN0 после НАХТ. Оценка статуса подмышечной впадины до начала НАХТ должна быть очень точной, и критерии включения в исследования отражают это.

Например, в исследовании GANEA 2 стадирование подмышечной области проводится с помощью физикального осмотра, ультразвукового сканирования и ТИАБ подозрительных узлов для оценки их поражения. Узлы считались подозрительными, если они были >1 см, имели неравномерное утолщение коркового слоя и лишались жировых ворот. Hunt и соавт. определили cN0 как отсутствие пальпируемого образования в подмышечной впадине и подозрительных или аномально выглядящих ЛУ по результатам визуализирующих исследований (УЗИ и КТ) при их проведении.

Nogi и соавт. определили клинически подмышечную впадину без поражения ЛУ как отсутствие пальпируемого образования и, при оценке, отсутствие аномально выглядящих ЛУ на снимках УЗИ, МРТ или КТ. Если на снимках ЛУ выглядели подозрительно, отсутствие поражения должно было быть подтверждено с помощью ТИАБ. В настоящее время у пациенток с N0 после НАХТ рекомендуется биопсия СЛУ.

з) Прогностические номограммы в предоперационной оценке состояния подмышечных впадин. Номограммы — это графические представления математических формул. В медицине номограммы используют клинические и биологические переменные для создания статистической прогностической модели, представляющей вероятность клинического события для каждой пациентки. Они служат инструментом для врача, определяя индивидуальный риск, основанный на заболевании и характеристиках пациентки.

В частности, предоперационные номограммы, оценивающие риск метастазов в подмышечные ЛУ у пациенток с РМЖ, могут выявить пациенток с низким риском, которым полезно будет проводить только ультразвуковое сканирование, избегая биопсии СЛУ. УЗИ представляет собой наиболее распространенный рентгенологический метод, используемый для разработки прогностических номограмм предоперационного состояния подмышечных ЛУ у больных РМЖ. Hu и соавт. оценили демографические данные пациенток, особенности опухоли и характеристики УЗИ при РМЖ.

Молодой возраст, высокий ИМТ, высокий уровень Ki67, большой размер опухоли, нечеткие края опухоли, наличие кальцификации и аспектное соотношение ≥1 были связаны с повышенным риском N+. На основе этих факторов риска была создана прогностическая номограмма, которая может позволить до 91% пациенток с низким риском избежать ненужной биопсии СЛУ.

В номограмме Университетской больницы Сконе (SUS) оценивалась возможность отказа от биопсии СЛУ у пациенток с низким риском. Клинико-патологические предикторы (возраст, размер опухоли, мультифокальность, лимфоваскулярная инвазия и суррогатный молекулярный подтип) были оценены в неизбираемой когорте пациенток, например при проведении процедуры предоперационного стадирования подмышечной области. Номограмма SUS позволила выделить группу пациенток низкого риска с ОПЗ 95%, что может привести к снижению частоты биопсии СЛУ до 26%.

Tran и соавт. использовали данные предоперационного УЗИ подмышечных впадин, размер опухоли, ее класс и рецепторный статус, создав номограмму для прогнозирования вероятности метастазов в подмышечные ЛУ. При применении порога вероятности узловых метастазов <9,3% FNR номограммы составил 8,7%, чувствительность — 94,0%, специфичность — 24,5%. Wang и соавт. оценили характеристики ранней стадии РМЖ с помощью УЗИ с контрастом. Они пришли к выводу, что высокий ИМТ, соотношение сторон СЛУ по УЗИ и маммографии ≤2, усиление УЗИ с контрастом II/III типа, наличие лимфоваскулярной инвазии и потеря экспрессии цитокератина 5/6 представляют собой независимые факторы риска для скрининга пациенток с высоким риском метастазирования СЛУ.

И, наконец, поскольку частота выявления опухоли при биопсии СЛУ после НАХТ может быть высокой, Liedtke и соавт. разработали номограмму для прогнозирования вероятности N+ в подмышечной впадине после НАХТ. Они набрали пациенток из группы С исследования SENTINA и учитывали характеристики их опухоли и результаты УЗИ после НАХТ. ER+, мультифокальные опухоли, наличие лимфоваскулярной инвазии и больший диаметр после НАХТ на УЗИ были связаны с более высокой вероятностью N+ в подмышечной впадине. Была создана прогностическая номограмма, позволяющая с высокой точностью предсказывать клинически скрытый N+.

Радиомика представляет собой количественный подход к медицинской визуализации, направленный на расширение имеющихся данных путем углубленного математического анализа. Zhou и соавт. разработали радиомикс-модель на основе серошкальных ультразвуковых изображений опухолей молочной железы для предоперационного прогнозирования метастазов в ЛУ. Чувствительность и специфичность модели составили 78,9 и 77,3% соответственно. Кроме того, Yu и соавт. создали радиомическую номограмму, объединяющую клиникопатологические факторы и оба изображения, полученные с помощью ультразвукового сканирования.

Радиомика представляет собой количественный подход к медицинской визуализации, направленный на расширение имеющихся данных путем углубленного математического анализа. Zhou и соавт. разработали радиомическую модель на основе стандартных ультразвуковых изображений опухолей молочной железы для предоперационного прогнозирования метастазов в ЛУ. Чувствительность и специфичность модели составили 78,9 и 77,3% соответственно. Кроме того, Yu и соавт. создали радиомическую номограмму, объединяющую клиникопатологические факторы, а также особенности подмышечных ЛУ и РМЖ, полученные при ультразвуковом сканировании, у пациенток с РМЖ ранней стадии для предоперационного прогнозирования состояния подмышечных ЛУ.

Чувствительность и специфичность номограммы составили 71,9 и 81,3% соответственно, ППЗ и ОПЗ — 74,7 и 79,0% соответственно.

и) Перспективы определения подмышечной области N0. Несмотря на то что в настоящее время стандартом лечения пациенток с ранней стадией РМЖ (c T1-2 N0) служит биопсия СЛУ, специалистами изучается возможность использования ультразвукового сканирования в качестве независимого метода стадирования подмышечной области.

Рандомизированное исследование Cyr и соавт. (NCT 01821768), в котором сравнивалось стадирование подмышечной области с биопсией СЛУ, уже показало, что визуализация подмышечной области — обоснованная неинвазивная альтернатива биопсии СЛУ у пациенток с РМЖ T1 -2 iN0 (ОПЗ для УЗИ: 96,9%, рецидивов в подмышечной впадине не было ни в одной из сторон исследования).

Кроме того, в настоящее время проводятся три проспективных рандомизированных исследования, которые должны предоставить дополнительные данные о предоперационном стадировании подмышечной области с помощью ультразвукового сканирования при РМЖ ранней стадии N0. Их объединяющая цель — сравнить наблюдение с биопсией СЛУ у пациенток с ранней стадией РМЖ, подвергшихся биопсии СЛУ и адъювантной лучевой терапии. В исследование SOUND были включены пациентки с iT1 cN0M0, у которых подмышечная область была оценена с помощью УЗИ ± ТИАЦ. Пациентки были рандомизированы либо на отсутствие хирургического стадирования подмышечной области, либо на биопсию СЛУ ± ПЛ.

Конечными точками исследования были отдаленная безрецидивная выживаемость, отдаленные рецидивы, рецидивы в подмышечной области, выживаемость без признаков заболевания, общая выживаемость и качество жизни.

INSEMA — это двойное рандомизированное исследование, куда были включены пациентки с iT1/iT2cN0M0, у которых подмышечные области были оценены с помощью физикального осмотра и ультразвукового сканирования ± ТИАЦ/биопсии СЛУ. Пациентки были рандомизированы либо на отсутствие хирургического стадирования подмышечной области, либо на биопсию СЛУ. Во второй группе, если в окончательном варианте патологии выявлялось до трех макрометастатических ЛУ, пациентки рандомизировались на проведение только биопсии СЛУ или завершающей ПЛ. Конечной точкой исследования была выживаемость без признаков инвазивного заболевания.

Наконец, в BOOG 2013-08 были включены пациентки с iT1/iT2cN0M0, в том числе и те, кто перенес НАХТ. Состояние подмышечной области оценивалось с помощью физикального осмотра и ультразвукового сканирования ± ТИАЦ/биопсии СЛУ. Пациентки были рандомизированы либо на отсутствие хирургического стадирования подмышечной области, либо на биопсию СЛУ ± ПЛ. Конечной точкой исследования была частота региональных рецидивов.

- Читать далее "Исследования эффективности биопсии сигнального лимфатического узла при раке молочной железы - по руководству Великобритании"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.9.2026