а) Введение. Бартолин первым сообщил о лимфатической системе, а затем Вирхов выдвинул гипотезу о том, что ЛУ фильтруют твердые частицы. Это привело к эре радикальных операций единым блоком, которые затем были опровергнуты теорией Фишера о том, что РМЖ — системное заболевание. Фишер предположил, что поражение ЛУ служит отличительным признаком отдаленного/системного заболевания.

Современное лечение РМЖ основано на теории спектра, согласно которой РМЖ лучше всего рассматривать как спектр заболевания с возрастающей склонностью к метастазированию в зависимости от роста и прогрессирования опухоли. Поскольку метастатическое распространение в подмышечные ЛУ происходит по принципу ступенчатой лестницы, логичным шагом стало стадирование подмышечных ЛУ консервативными методами, чтобы избежать болезненности, связанной с ПЛ.

В 1977 г. уролог Рамон Кабаньяс впервые описал биопсию сигнального узла при раке полового члена. В конце 1980-х гг. Дональд Л. Мортон и Алистер Дж. Кокран предложили инновационную концепцию «лимфатического картирования с биопсией сигнального узла» при меланоме.

Они продемонстрировали, что первый узел, в который будет поступать лимфа от опухоли, зависит от места расположения первичной опухоли и имеет индивидуальную вариабельность.

б) Биопсия сигнального лимфатического узла: первые исследования рака молочной железы. Поражение подмышечных ЛУ — один из важнейших прогностических факторов при РМЖ. Неоднократно предпринимались попытки точного стадирования подмышечной области с помощью клинического осмотра, УЗИ, МРТ и ПЭТ, которые оказались недостоверными.

Стадирование подмышечной области хирургическим путем по-прежнему остается «золотым стандартом» у пациенток с клиническим N0. Многие авторы описали прямую локализацию СЛУ с использованием нескольких красителей и ручных устройств [4, 5].

Первая статья о картировании с помощью синего красителя при РМЖ была опубликована Г илиано в 1994 г..

В общей сложности 174 женщины прошли процедуру биопсии СЛУ с использованием жизненно важного красителя, введенного в первичный очаг РМЖ. Подмышечные лимфатические пути были идентифицированы и прослежены до первого эшелонированного узла. Его сначала удаляли и анализировали отдельно, а затем выполняли ПЛ.

Частота обнаружения СЛУ составила 65,5% (114/174), а точный прогноз подмышечного узла был сделан у 95,6% женщин (109/114). Авторы также указали, что существует определенная кривая обучения, так как ложноотрицательные СЛУ были найдены в основном в начале исследования. Кроме того, они сообщили, что из 54 женщин, которым была проведена оценка местоположения СЛУ, 10 были определены на II уровне подмышечной области. Переняв эти данные, Krag и соавт. сообщили о когорте из 11 центров, включавшей 443 женщины с РМЖ.

Коллоид серы технеция-99m (99m]Тс) [1 мКи (37 МБк)] в объеме 4 мл, вводился в молочную железу вокруг опухоли или биопсийной полости для обнаружения горячих точек в подмышечной впадине, представляющих собой СЛУ, которые определялись с помощью ручного у-зонда. Всем пациенткам была проведена ПЛ для подтверждения СЛУ. Общая частота выявления СЛУ составила 93% (413 из 443 пациенток), а точность - 97% (392 из 405). Однако этот метод был связан с некоторыми техническими проблемами и имел сложную кривую обучения.

Эти исследования проложили путь к более масштабным валидационным исследованиям, которые лежат в основе нашей современной практики и рекомендаций.

в) Валидация биопсии сигнального лимфатического узла при раке молочной железы (табл. 1, 2):

1. Понимание валидации сигнального лимфатического узла. СЛУ — это первый лимфатический узел, в который метастазирует первичная опухоль.

Конечные точки валидации:
- частота выявления/неэффективность процедуры;
- частота ложноотрицательных результатов/возможность прогнозирования в остальных частях подмышечной области;
- региональный рецидив/выживание;
- заболеваемость.

1.1 Частота идентификации: невозможность идентификации СЛУ приводит к провалу всей процедуры, что требует проведения полной стандартной подмышечной диссекции. Kim и соавт. сообщили о показателях скорости идентификации в диапазоне от 41 до 100%, при этом в >50% исследований отмечался показатель <90%. Один из наиболее важных факторов, связанных с более низкой частотой выявления, — техника картирования.

Методики с использованием двойного красителя с радиоактивными изотопами в сочетании с цветными красителями дают более высокие показатели скорости идентификации, чем методики с применением одного красителя. Другие факторы, влияющие на частоту выявления, — ожирение, расположение опухоли и уровень подготовки хирургов.

1.2 Частота FNR: более низкий показатель FNR при СЛУ помогает точно составить карту подмышечной области и снизить риск оставления положительных несигнальных ЛУ. Подводные камни биопсии СЛУ — риск ложноотрицательных СЛУ, недооценка подмышечной области, оставление заболевания и потенциальное увеличение риска рецидива. FNR измеряется путем сравнения гистологии СЛУ с остальными ЛУ, иссеченными при ПЛ.

Частые причины ложноотрицательных заключений СЛУ — перенаправление лимфатического дренажа из-за закупорки опухолью, ошибка патологоанатома при взятии пробы и уровень подготовки хирурга. Приемлемым считается показатель ложноотрицательных результатов в пределах 5-10% с узким 95% доверительным интервалом (ДИ).

Наблюдается обратная корреляция между показателем FNR при биопсии СЛУ, о котором сообщалось в многочисленных исследованиях, и количеством пациенток, включенных в исследование (r = -0,42; P <0,01), а также долей пациенток с успешным картированием СЛУ (r = -0,32; P=0,009).

2. Знаковые исследования. Ниже приведены некоторые знаковые исследования, подтвердившие эффективность биопсии СЛУ при раннем РМЖ.

2.1. Миланское исследование. Veronesi и соавт. рандомизировали 516 женщин с РМЖ T1 N0 на ранней стадии для проведения биопсии СЛУ с последующей ПЛ по сравнению с одной биопсией СЛУ. Основной конечной точкой этого исследования была способность прогнозирования биопсии СЛУ (процент биопсии СЛУ, при котором было точно определено поражение подмышечных ЛУ). Дополнительными конечными точками были качество жизни, частота рецидивов в подмышечной области, а также выживаемость без заболевания и общая выживаемость.

Технические результаты. Отличительной чертой этого исследования стала обширная патологическая оценка СЛУ. Для каждого узла, который был достаточно большим, чтобы его можно было разрезать, было вырезано 15 пар ЗС, каждый толщиной 4 мкм, с интервалом 50 мкм в каждой половине узла, что составило около 60 срезов на узел. Если оставалась остаточная ткань, вырезали дополнительные пары срезов с интервалом 100 мкм, пока ЛУ не был взят полностью.

Один срез в каждой паре срезов — H&E [окраска гематоксилином и эозином (hematoxylin and eosin staining)]. Если результат был неоднозначным, другой срез окрашивали на цитокератины с помощью быстрого метода и окрашивали на моноклональное антитело MNF116. Это не похоже на патологоанатомическую оценку СЛУ в других исследованиях. Остальные ЛУ, удаленные при ПЛ, анализировались с помощью стандартной патоморфологической оценки.

Если ЛУ был больше 5 мм, его рассекали, если меньше или равнялся 5 мм, его встраивали без разреза и получали три-шесть срезов на каждый ЛУ на разных уровнях на расстоянии 100-500 мкм друг от друга и окрашивали обычным методом H&E.

В группе валидации 32,3% СЛУ были поражены при патологии, а в группе, где проводилась только биопсия СЛУ, 35,5% были поражены и подверглись ПЛ. В группе ПЛ 8,8% (8/91) имели ложноотрицательные результаты биопсии СЛУ, из них два имели только микрометастатическое заболевание в одном узле. Таким образом, общая точность биопсии СЛУ в группе валидации составила 96,9% с чувствительностью 91,2% и специфичностью 100%. Частота ложноотрицательных результатов составила 8,8%, а прогностическая значимость отрицательного результата — 95,4%.

Пациентки, которым проводилась только процедура биопсии СЛУ, отмечали меньшую боль, онемение и лучшую подвижность руки. Они также меньше опухали, чем те, кому проводили ПЛ.

После 79 мес наблюдения показатели общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования были одинаковыми в обеих группах. Общая 10-летняя выживаемость составила 89,7% (95% ДИ: 85,5-93,8) в группе ПЛ и 93,5% (95% ДИ: 90,3-96,8%) в группе биопсии СЛУ.

2.2. Исследование Национального проекта по хирургическому адъювантному лечению рака молочной железы и толстой кишки (NSABP) B-32. Исследование, проведенное в рамках Национального проекта по хирургическому адъювантному лечению рака молочной железы и толстой кишки (NSABP) B-32, было направлено на оценку результатов терапии с использованием биопсии СЛУ в сравнении с подмышечной лимфодиссекцией. Основными показателями эффективности исследования B-32 были выживаемость, региональный контроль и частота возникновения побочных эффектов.

В NSABP B-32 приняли участие 5611 женщин с ранним РМЖ и отрицательными ЛУ. Участницы были случайным образом распределены на две группы: первая группа (валидационная когорта) — 2807 женщин, которым провели биопсию СЛУ с последующей подмышечной лимфодиссекцией. Вторая группа (основная) — 2804 женщины, которым также провели биопсию СЛУ. Однако подмышечная лимфодиссекция была выполнена только у пациенток с положительным результатом биопсии СЛУ. Женщин с отрицательным результатом биопсии СЛУ продолжили наблюдать.

В исследовании представлены технические результаты, полученные от 5536 пациенток. В обеих группах в 97,2% случаев удалось успешно определить СЛУ. Более высокая частота идентификации (98,9%) наблюдалась при определении «горячей точки» до разреза. В целом лишь 1,4% СЛУ были выявлены за пределами подмышечных уровней I и II. Лишь небольшое количество СЛУ (3,9%) были обнаружены только с помощью пальпации.

В то же время 65,1% из них были выявлены благодаря радиоактивному излучению и окрашиванию синим красителем. В валидационной группе точность биопсии СЛУ составила 97,1%, а частота ложноотрицательных результатов достигла 9,8%. Значимые различия в локализации опухоли, типе биопсии и количестве удаленных СЛУ существенно влияли на частоту ложноотрицательных результатов. Лишь 0,7% пациенток сообщили об аллергических реакциях, связанных с использованием синего красителя.

В группе пациентов, которым провели только биопсию СЛУ, наблюдалась более низкая частота таких осложнений, как ограничение подвижности, отеки, боль и нарушения чувствительности, по сравнению с группой, где была проведена подмышечная лимфодиссекция. Исследование NSABP-B32 стало важной вехой в изучении биопсии СЛУ как точного метода определения стадии подмышечной области при клинически узловом отрицательном раннем РМЖ.

Обучение и сокращение относительного числа ложноотрицательных заключений. В этом исследовании также были установлены строгие категории подготовки, после чего Американское общество грудных хирургов рекомендовало, что прежде чем предлагать биопсию СЛУ в качестве стандартной практики, хирурги должны продемонстрировать частоту выявления биопсии СЛУ на уровне 85% при ложноотрицательном показателе 5% или менее, чтобы отказаться от ПЛ.

Основные выводы: исследование NSABP B32 изменило картину биопсии сигнального узла при раке молочной железы Помимо оценки технических аспектов и онкологической безопасности процедуры биопсии СЛУ, это исследование предложило некоторые ключевые концепции в подходе к биопсии СЛУ.

• Определение «горячей точки» перед разрезом для повышения эффективности метода биопсии СЛУ.

• Только 1,4% СЛУ были расположены за пределами I и II уровней подмышечной области.

• После этого исследования в определение СЛУ были включены крупные пальпируемые ЛУ в дополнение к синим и горячим узлам, так как 3,9% всех СЛУ были выявлены только при пальпации.

• Роль скрытого метастазирования, необходимость рутинной ИГХ или обширного секционирования были поставлены под сомнение. Скрытые метастазы были выявлены в 15,9% случаев. Пятилетняя общая выживаемость составила 95,8% для пациенток с отрицательными ЛУ и 94,6% для пациенток с оккультными метастазами в ЛУ (р = 0,03). Величина различий была небольшой и не считалась клинически значимой, поэтому от расширенной патоморфологической оценки отказались.

2.3. SENTINELLA/GIVOM. В исследовании SENTINELLA 697 пациенток были рандомизированы на группу, в которой проводилась биопсия СЛУ, а также ПЛ, если результат биопсии СЛУ был положительным, и на группу, в которой проводилась биопсия СЛУ с последующей ПЛ.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, а вторичными конечными точками — общая выживаемость, физическое состояние и сравнение качества жизни. Однако по мере роста популярности биопсии СЛУ и увеличения числа пациенток, предпочитающих биопсию СЛУ, количество участников этого исследования сократилось.

Исследование было задумано без отклонений, требующее размера выборки в 1498 случаях, чтобы продемонстрировать, что 5-летняя выживаемость без прогрессирования у пациенток, перенесших биопсию СЛУ, была не хуже, чем у пациенток, перенесших ПЛ; однако набралось только 749 пациенток.

Технические результаты:

• Для 749 пациенток которые были рандомизированы, авторы сообщили, что частота выявления составила 95%, а частота ложноотрицательных результатов — 16,7% (18 из 108) в группе ПЛ. При медиане наблюдения 56 мес 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 89,9% в группе ПЛ по сравнению с 87,6% в группе биопсии СЛУ, разница составила 2,3% (95% ДИ: от -3,1 до 7,6%). Однако, поскольку количество включенных в исследование пациенток было недостаточным, авторы не смогли сделать каких-либо окончательных выводов.

Основные выводы:

• В этом исследовании был необычно высокий показатель FNR — 16,7%, это объясняется тем, что не требовалось проведение формального курса обучения или контроля качества хирургического вмешательства на месте.

• Высокая частота ложноотрицательных ответов, по-видимому, не повлияла негативно на результаты. В группе биопсии СЛУ было четыре рецидива — один в подмышечных ЛУ и три — в надключичных.

2.4. Исследование «Аксиллярная лимфатическая разметка против аксиллярной диссекции» (ALMANAC). Все вышеупомянутые исследования были направлены на проверку биопсии СЛУ как метода точного стадирования подмышечной области у пациенток с ранним РМЖ без поражения ЛУ (cN0). Исследование ALMANAC было спланировано так, что первичной конечной точкой было качество жизни, связанное с биопсией СЛУ, по сравнению с ПЛ. Пациентки с ранним РМЖ cN0 были рандомизированы на биопсию СЛУ или ПЛ, и оценивались такие показатели качества жизни, как лимфедема, болезненность плеча и потеря чувствительности.

Технические выводы. Частота выявления биопсии СЛУ — 96,1%. Факторами, связанными с невозможностью локализации СЛУ, были ожирение (р <0,001), расположение опухоли (р = 0,008) и отсутствие выявленной до операции горячей точки (р <0,001). Медиана количества удаленных СЛУ на пациентку составила 2 (диапазон — 1-9). FNR был ниже при большем количестве удаленных узлов: 10,1 % у пациенток с одним СЛУ по сравнению с 1,1 % у тех, кому удалили несколько СЛУ (три и более) (р = 0,010).

Пациентки в группе биопсии СЛУ отметили меньшую частоту возникновения лимфатического отека — 5% по сравнению с 13% при ПЛ [относительный риск (ОР) — 0,37]. Через 12 мес потеря чувствительности в области межкостобрахиального нерва также была меньше в группе биопсии СЛУ, чем в группе ПЛ (11 % против 31 % соответственно) (ОР — 0,37). Наконец, функция плеча была значительно ухудшена в группе ПЛ через 1 мес, при этом долгосрочного ухудшения не отмечалось. Качество жизни оценивалось с помощью опросников FACT-

B + 4 («Функциональная оценка терапии рака молочной железы»), и в этом случае предпочтение отдавалось группе биопсии СЛУ.

При дальнейщем наблюдении метастазы в подмышечных узлах чаще встречались в группе со СЛУ (26% против 23%; разница = 2,4%, 95% ДИ = -3,0-7,7%).

Ключевые моменты:

- В данное исследование вошли пациенты мужского пола без ограничений по размеру опухоли и типу операции, включающей как секторальную резекцию молочной железы, так и мастэктомию.

- В этом исследовании не проводилось интраоперационное гистологическое исследование, и биопсия СЛУ оценивалась по результатам плановой гистологии, что требовало повторной процедуры, если ЛУ были поражены.

- Значительная разница в показателях лимфатического отека (5% против 13% в 12 мес) между группами биопсии СЛУ и ПЛ была зарегистрирована пациентами.

2.5. Исследование RACS «Биопсия сигнального узла против аксиллярной диссекции» (SNAC) 1. В исследовании SNAC («Биопсия сигнального узла против аксиллярной диссекции»), еще одном рандомизированном исследовании, в котором оценивалась заболеваемость при использовании биопсии СЛУ по сравнению с ПЛ, 1088 пациенток были рандомизированы на биопсию СЛУ и ПЛ (только если результат биопсии СЛУ был положительным или не был выявлен) и ПЛ. Первичной конечной точкой было процентное увеличение объема руки. Технические результаты.

Среднее увеличение объема руки при биопсии СЛУ и ПЛ через 6-12 мес составило 2,8 и 4,2% соответственно. Таким образом, в группе ПЛ было отмечено увеличение на 1,4%. Число пациенток, у которых объем руки увеличился на 15% и более по сравнению с исходным уровнем, — 4,2% в группе биопсии СЛУ по сравнению с 6,9% в группе ПЛ. Обновленные результаты 5-летнего наблюдения показали, что объем руки прогрессировал в группах ПЛ и СЛУ до 2 лет и сопровождался увеличением массы тела.

Факторами, связанными с повышенным риском развития лимфатического отека, были тип операции (ПЛ против СЛУ), ожирение, сахарный диабет, пальпируемая опухоль и увеличение массы тела в период наблюдения более чем на 10% исходного уровня.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.9.2026