Опухолевые маркеры при раке легкого. Диагностическая значимость

Опухолевые маркеры при раке легкого. Диагностическая значимость

Началом эры опухоль-ассоциированных маркеров (ОМ) формально можно считать открытие белка Бене Джонса, когда в 1845 г. английские врачи обнаружили в моче пациента (больного миеломой) повышенное содержание странного термолабильного белка, впоследствии названного именем одного из участников этой истории (Н. Jones). Однако только в XX в. удалось изучить биохимическую природу и свойства белка Бене Джонса, ставшего, по сути, первым ОМ.

Опухолевыми маркерами называют вещества, преимущественно сложные белки, концентрация которых возрастает в самой злокачественно измененной ткани или в жидкостях (кровь, моча, асцитическая жидкость и др.) организма, пораженного опухолью. Для опухолей некоторых локализаций дополнительными ОМ являются некоторые гормоны. В последнее десятилетие спектр ОМ пополнился благодаря биологически активным пептидам — факторам роста, цитокинам и их растворимым рецепторам. Успехи молекулярной биологии позволяют надеяться, что в ближайшем будущем в клиническую практику будет включен спектр генетических тестов.

В литературе описано большое количество потенциальных опухолевых маркеров, представляющих интерес для онкопульмонологии. Повышение их концентрации в сыворотке крови человека ассоциируется с опухолевым процессом в легких. Однако в настоящее время в клинической практике широко применяют не более 5-9 ОМ. Основные методы их определения — радиоиммунологический и иммуноферментный (Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

В связи с низкой диагностической чувствительностью или специфичностью большинство циркулирующих опухолевых маркеров непригодны для скринингового обследования с целью ранней диагностики рака легкого. Тем не менее их широко используют в клинической практике для контроля радикальности операции, оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии и мониторинга течения заболевания с целью доклинического выявления рецидива болезни (Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

При нейроэндокринных опухолях легкого с целью прежде всего контроля эффективности лечения и доклинического выявления рецидива и метастазов (Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина) рекомендуют использовать следующие ОМ:
• MR7I:NSE,ProGRP,CYFRA21-l;
• крупноклеточный НРЛ:

CYFRA21-1, SCC, РЭА. В настоящее время NSE — маркер выбора у больных МРЛ. NSE представляет собой нейронспецифический изоэнзим цитоплазматического гликолитического фермента енолазы, катализирующего превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват и состоящего из двух практически одинаковых полипептидных цепей у-типа (молекулярная масса одной цепи — 39 кДа). Дискриминационный уровень NSE составляет 12,5 нг/мл. В норме NSE обнаружена в нейронах мозга и периферической нервной системы, в нейроэндокринных структурах. Интерес к NSE в онкологии обусловлен прежде всего возможностью ее использования в качестве маркера злокачественных опухолей нейроэндокринного происхождения. Повышенные уровни данного ОМ, кроме того, выявляют при феохромоцитоме.

Неонкологическими причинами повышения NSE в сыворотке крови могут быть такие заболевания, как пневмония, травмы головного мозга, почечная недостаточность. При некоторых доброкачественных заболеваниях легких концентрация NSE может достигать 20 нг/мл, поэтому при проведении уточняющей диагностики опухолей нейроэндокринной природы предпочтителен более высокий дискриминационный уровень для NSE — 25 нг/мл. Поскольку NSE обнаруживают в эритроцитах, тромбоцитах и плазматических клетках, то гемолиз и отсроченное центрифугирование крови могут стать причиной неспецифического повышения активности данного фермента в сыворотке крови (А.Г. Таранов, D. Schmechel и соавт., A. Faten-Moghadam, P. Stieber).

Еще в 1993 г. P.W. Johnson и соавт. обнаружили повышенный уровень NSE у 80% больных МРЛ. L.G. Jorgensen и соавт. установили, что уровень NSE достоверно ниже при локализованной форме МРЛ, чем при генерализованной. Так, при наличии одного метастаза активность NSE была повышена у 73 % больных МРЛ, а при двух метастазах и более — у всех пациентов (L.G. Jorgensen, Н.Н. Hansen, E.H. Cooper).

Согласно результатам многофакторного регрессионного анализа, активность NSE — наиболее значимый (после стадии процесса) фактор прогноза выживаемости этих пациентов. У преобладающего большинства (84%) больных МРЛ в ремиссии уровень NSE нормализуется. В то же время у 40% больных МРЛ, несмотря на снижение активности NSE в сыворотке крови, отсутствовал объективный эффект лечения. Именно поэтому более адекватным критерием эффективности проводимой терапии считают не снижение, а нормализацию уровня NSE (P.W.Johnson и соавт.).

В настоящее время разработана тест-система для определения сывороточных уровней нового, как полагают в настоящее время, наиболее чувствительного маркера МРЛ -прогастрин-рилизинг пептида (ProGRP).

Он представляет стабильный предшественник кишечного гормона гастрин-рилизинг пептида. У млекопитающих ProGRP — аналог бомбезина амфибий. Есть сведения, что гастрин-рилизинг пептид может действовать как аутокринный фактор роста для клеток МРЛ (D.N. Carney и соавт., 1987; Т. Sethi и соавт., 1992; P. Stieber, H. Furst, A. Schalhorn, 2001; J. Schneider и соавт., 2003; J. Schneider и соавт., 2003). Дискриминационный уровень ProGRP находится в стадии отработки, у большинства здоровых людей содержание ProGRP не превышает 22 нг/л (т. е. верхняя граница нормы будет близка к этой цифре).

Как показали R.X. Molina и соавт. (2005), чувствительность ProGRP для МРЛ выше, чем NSE (73 против 64%), а их комбинированное использование повышает диагностическую чувствительность лабораторной диагностики для МРЛ до 88%. По данным НИИ, чувствительность ProGRP для МРЛ составила 75%, диапазон значений — 5-510 нг/мл (в среднем 171,0 ± 177,2 нг/мл при верхней границе нормы — 22 нг/л). Специфичность сывороточного ProGRP в отношении НМРЛ (плоскоклеточного и аденокарциномы) в данном исследовании составила 94,3% (Н.В. Маршутина и соавт.).

До недавнего времени для мониторинга больных МРЛ часто использовали и РЭА. Так, R.X. Molina и соавт. обнаружили повышенные уровни РЭА (при дискриминационном уровне <5 нг/мл) в 53% случаев МРЛ (R. Molina и соавт.).

В норме РЭА продуцируется в значительных количествах клетками кишки эмбриона и плода, но у здоровых взрослых людей его уровень в сыворотке крови не превышает 3-5 нг/мл (в зависимости от используемой тест-системы). При этом следует учитывать, что на уровень данного антигена влияют такие факторы, как курение и (в меньшей степени) употребление алкоголя. Именно поэтому некоторые авторы предлагают повысить верхнюю границу нормы для курильщиков до 7-10 нг/мл. Кроме того, поскольку РЭА — белок острой фазы, его уровень может повышаться также при многих воспалительных процессах и у 10-20% больных с доброкачественными заболеваниями поджелудочной железы, при циррозе, гепатите, язвенном колите, полипах толстой кишки, эмфиземе легких, эндометриозе, муковисцидозе, аутоиммунных заболеваниях, болезни Крона.

Как правило, в таких случаях отмечают тенденцию к сохранению уровня РЭА в нижней части диапазона патологических значений (редко выше 10 нг/мл). Уровень РЭА в крови повышен и у 40-60% больных со злокачественными новообразованиями пищеварительного тракта, а также у 20-30% больных раком других локализаций (A. Faten-Moghadam, P. Stieber, Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

Учитывая вышесказанное, а также наличие в настоящий момент двух высокоспецифичных и чувствительных ОМ МРЛ — NSE и ProGRP, вероятно, исследование РЭА при МРЛ целесообразно лишь в отдельных случаях (например, при нормальном уровне других маркеров).

Не последнюю роль в биологии опухолевого роста играют полипептидные факторы роста и их рецепторы, онкогены семейств myc, ras, bcl, c-erbB-2, а также гены-супрессоры р53, Rb, NM23, продукты которых также обнаруживают в повышенных количествах в сыворотке крови больных со злокачественной опухолью легкого. Более детальное описание этих вопросов можно найти в некоторых обзорах (Е.А. Коган, А.Г. Татосян,И.И. Тюраяева, 2008; A.F. Gazdar, «Lung Cancer Translation and Emerging Therapies». Edd. K.J. Pandya, J.R. Brahmer, M. Hidalgo).

Общепринятая методология использования и оценка значимости ОМ заключаются в следующем (Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина):
• У больных раком легкого на старте лечения исследуют уровень всех онкомаркеров, информативных для опухолей конкретного гистологического типа, и отмечают маркеры, сывороточный уровень которых повышен.
• Через 3-4 нед. после операции определяют концентрацию маркеров, которые были повышены на старте лечения. Повышенный уровень какого-либо ОМ после операции должен настораживать в плане нерадикальности лечения.
• Далее, если больной не получает дополнительного лечения, но относится к группе риска рецидива заболевания, в первый год после операции каждые 4 мес. исследуют ОМ, которые были повышены на старте лечения. Два последовательных повышения уровня маркера (с перерывом 1-2 мес.) с большой вероятностью свидетельствуют о развитии рецидива заболевания (повышение уровня можно наблюдать уже за несколько месяцев до клинических проявлений рецидива).
• Если больной получает консервативную терапию, то уровень ОМ (которые были повышены на старте лечения) исследуют до начала лечения и перед каждым последующим курсом терапии, как контроль ее эффективности; отсутствие снижения уровня маркеров в процессе лечения — косвенное свидетельство неэффективности лечения (Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

Следует отметить, что разные лаборатории могут использовать для определения одного и того же ОМ тест-системы разных фирм-производителей, созданные в некоторых случаях на основе моноклональных антител к разным эпитопам исследуемого маркера. Это может быть причиной различий (до 10-15% от абсолютной концентрации маркера) в установленной концентрации ОМ даже в одном и том же образце сыворотки крови. В связи с этим измерение уровня ОМ у больного раком легкого в динамике необходимо всегда проводить с использованием наборов одной фирмы и желательно в одной лаборатории.

В последнее десятилетие наметился значительный прогресс в определении специфических маркеров при НЭОЛ, позволяющих подтвердить диагноз и определять прогноз после лечения.

НЭО, как уже писали, берут начало от нейроэндокринных клеток (высокоспециализированные клетки), которые при специфической стимуляции секретируют гормоны, регулирующие различные процессы. При специфической стимуляции гранулы транспортируются к клеточной мембране и их содержимое высвобождается путем экзоцитоза. ня ХгА доступны и сейчас широко используются в медицинской практике при диагностике НЭО.

Уровень ХгА в крови повышается при многих НЭО органов брюшной полости, при карциноидных опухолях, а также в ряде случаев МРЛ. Наиболее высокий уровень ХгА наблюдают у больных с метастатическими карциноидными опухолями. Для различных типов НЭО чувствительность и специфичность варьируют от 60 до 100% и от 70 до 100% соответственно. У больных, принимающих аналоги соматостатина, корреляция между уровнем циркулирующего ХгА и массой опухоли отсутствует (К. Oberg).

Рекомендованные маркеры для карциноидных опухолей, локализованных в производных передней кишки: в плазме -ХгА, ХгВ, соматотропный, АКТГ, соматолиберин, синаптофизин, соматотропный гормон, а- и b-субъединицы хорионического гонадотропина, РЭА; в моче — 5-ГИУК, метаболиты гистамина и кортизола.

Таким образом, ХгА — важный общий опухолевый маркер, который необходимо измерять у каждого больного с подозрением на НЭО. Биохимическая диагностика дополняется специфическими маркерами, связанными с опухолевой локализацией и клинической картиной. Иногда специфические стимуляционные пробы могут повысить точность диагностики.

Автор полагает, что в будущем ПЭТ позволит определять пролиферацию и изменения в генной экспрессии под действием лечения in vivo. Еще одним преимуществом ПЭТ является быстрое распознавание ответа на новую терапию (ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы тирозинкиназы). Таким образом, несмотря на то что ПЭТ дорогая, она выгоднее бессмысленного продолжения лечения больных, не отвечающих на терапию.

- Читать далее "Абластика при операциях по поводу рака легкого. Принципы"

Оглавление темы "Диагностика и лечение опухолей легких":