Семья Аг.-Сеид. (см. родословную). В данной уникальной туркменской инбредной семье имело место крайне редкое псевдодоминантное наследование атаксии Фридрейха. Родители больных сибсов — троюродные брат и сестра, причем отец болен атаксией Фридрейха, а мать, как показал ДНК-анализ (см. дорожку Ш-2 электрофореграммы), является гетерозиготным носителем мутации.

При этом у 2 наблюдавшихся нами сестер диагностирована атаксия Фридрейха с очень поздним началом и «мягким» прогрессированисм (фенотип VLOFA), тогда как у их родных братьев — «классический» ранний фенотип заболевания с быстрым и тяжелым течением.

Больная Аг.О., туркменка, 50 лет (IV-2). Считает себя больной с 44-летнего возраста, когда появилась прогрессирующая шаткость при ходьбе, постепенно нарастала слабость в ногах и затем в руках, присоединились замедленность и нечеткость речи, а в последние 3 года — боли в области сердца. При осмотре отмечены «ладьевидные» изменения фаланг пальцев обеих рук, «полая стопа», кифосколиоз.

В неврологическом статусе: умеренно выраженная дизартрия; непостоянный статический тремор головы и дистальных отделов правой руки; небольшое снижение силы в мышцах конечностей (преимущественно в кистях и стопах); ограничение объема движений в голеностопных суставах; гипотрофия межостных мышц кистей и m. hypothenar; диффузная мышечная гипотония; отсутствие сухожильных рефлексов; симптом Бабинского с двух сторон.

Гиперметрия в руках, замедление темпа движений в пробе на диадохокинез; интенционный тремор в конечностях при выполнении координаторных проб; легкая атаксия туловища в положении сидя с закрытыми глазами; неустойчивость в пробе Ромберга; больная способна самостоятельно ходить в пределах помещения, при ходьбе пошатывается в стороны. Умеренная гипестезия по полиневритическому типу в ногах, негрубое нарушение суставно-мышечного чувства в пальцах стоп, вибрационная чувствительность в руках резко снижена (до 5 с), в ногах отсутствует.

При дополнительном лабораторно-инструментальном обследовали выявлены следующие изменения: феномен лактат-ацидоза в крови; нарушение активности ферментов-дегидрогеназ; на ЭКГ — вменения миокарда боковой стенки левого желудочка (признаки миокардиодистрофии по заключению терапевта); на компьютерных томограммах головного мозга — небольшие атрофические изменения ствола мозга, верхнего червя мозжечка и больших полушарий; признаки генерализованной демиелинизирующей сенсорной невропатии по данным электронейромиографии.

Результаты ДНК-диагностики: выявлено носительство 2 мутантных аллелей гена FRDA с числом GAA-повторов 250 и 700 копий (см. электрофореграмму, дорожка IV-2). Диагноз: атаксия Фридрейха, атипичная форма с очень поздним началом (вариант VLOFA).

Родная сестра пробанда — больная Сеид. Г., 57 лет (IV-5), с 48-летнего возраста отмечает нарастающую шаткость при ходьбе, к которой спустя несколько лет постепенно присоединилась слабость в ногах, а позднее и в руках, похудание мышц конечностей, появились изменения речи. В последние годы отмечается дрожание в руках, боли в области сердца, одышка при ходьбе. При осмотре: кифосколиоз позвоночника в грудном отделе, умеренная деформация кистей (по типу «полой кисти») и стоп (стопы Фридрейха).

Неврологический статус: мелкоамплитудный горизонтальный нистагм; дизартрия, дисфония. Легкое снижение силы в мышцах рук (больше в кистях), отчетливо выраженный парез проксимальных и дистальных отделов ног с ограничением объема движений в голеностопных суставах; гипотрофия мелких мышц кистей рук, диффузная гипотрофия мускулатуры ног; мышечная гипотония; сухожильная арефлексия; симптом Бабинского с двух сторон.

Грубая гиперметрия и адиадохокинез в руках; координаторные пробы в верхних и нижних конечностях выполняет с выраженной дискоординацией и интенционным тремором; грубая туловищная атаксия в положении сидя и стоя в пробе Ромберга с открытыми и закрытыми глазами; стоять и ходить в пределах помещения может только с поддержкой из-за атаксии и пареза в ногах. Умеренная гипестезия в дистальных отделах ног; нарушение суставно-мышечного чувства в пальцах стоп, вибрационная чувствительность в руках резко снижена (до 5 с), в ногах отсутствует.

Данные дополнительных лабораторно-инструментальных методов обследования: феномен лактат-ацидоза в крови; нарушение активности ферментов-дегидрогеназ; на ЭКГ - метаболические изменения миокарда нижней стенки левого желудочка (признаки миокардиодистрофии согласно заключению терапевта), признаки генерализованной демиелинизирующей сенсорной невропатии по данным электронейромиографии.

Результаты ДНК-диагностики: выявлено носительство 2 мутантных аллелей гена FRDA с числом GAA-повторов 250 и 700 копий (см. электрофореграмму, дорожка IV-5).

Диагноз: атаксия Фридрейха, атипичная форма с очень поздним началом (вариант VLOFA).

В описанных случаях обращает на себя внимание весьма поздний дебют заболевания — в возрасте 45 и 48 лет, а также относительно медленное течение болезни (так, больная Аг.О. на протяжении свыше 8 лет с момента дебюта заболевания все еще способна самостоятельно передвигаться). Аналогичная клиника, согласно данным анамнеза, имела место у отца больных, заболевшего в 26-летнем возрасте, утратившего способность ходить к 45 годам, прикованного к креслу к 60 годам и умершего в возрасте 64 лет.

В то же время, еще у двоих больных братьев в данной семье (IV-4 и IV-6), в противоположность характеру болезни у сестер и отца, заболевание дебютировало в возрасте 8 и 10 лет, причем клиническая картина у них характеризовалась развитием тяжелого «классического» фенотипа атаксии Фридрейха и относительно ранней смертью.

Причины такого выраженного внутрисемейного полиморфизма болезни в данном наблюдении стали ясны после проведения молекулярно-генетического анализа. Оказалось, что обе сестры являются носителями двух различных аллелей гена FRDA - с тяжелой и легкой степенью экспансии GAA-повторов (соответственно 700 и 250 копий). В данной комбинации более длинный аллель унаследован от матери, а более короткий (т.е. относительно сохранный и определяющий развитие более «благоприятного» позднего фенотипа) — от отца.

Очевидно, что аналогичная комбинация аллелей с тем же «благоприятным» фенотипом имела место и у отца больных, причем длинный аллель у него и у матери является генетически общим и унаследован от одного предка. Напротив, больные братья, как показывает результат ДНК-анализа, унаследовали от отца «неблагоприятный» аллель FRDA (700 копий GAA-триплеов), что в комбинации с таким же длинным материнским аллеем привело к гомозиготности по тяжелой экспансии GAA-повторов и манифестации «классического» раннего фенотипа атаксии Фридрейха.

Можно с уверенностью утверждать, что без применения методов ДНК-анализа адекватная диагностика болезни в данной уникальной семье была бы практически невозможной.

- Читать "Пример атипичной формы атаксии Фридрейха варианта FARR"

1. Пример атипичной формы атаксии Фридрейха
2. Пример атипичной формы атаксии Фридрейха варианта FARR
3. Пример атаксии Фридрейха фенотипа спастической атаксии
4. Пример мягкой формы атаксии Фридрейха - акадской формы
5. Морфология атаксии Фридрейха
6. Дополнительные методы обследования при атаксии Фридрейха
7. Дифференциальная диагностика атаксии Фридрейха
8. ДНК-диагностика атаксии Фридрейха
9. Принципы лечения атаксии Фридрейха и ее эффективность
10. Профилактика и скрининг на атаксию Фридрейха