Нарушения цикла метаболизма мочевины (НЦММ) у новорожденных

Нарушения цикла метаболизма мочевины (НЦММ) у новорожденных - причины, диагностика, лечение

Нарушения цикла метаболизма мочевины (НЦММ) - эта группа метаболически обусловленных заболеваний представлена патологическими состояниями, которые объединяются по основному признаку — развитию гипераммониемии. Нарушения цикла метаболизма мочевины (НЦММ) генетически и фенотипически гетерогенны. Суммарная распространенность нарушений цикла метаболизма мочевины составляет порядка 1 случая на 8200 новорожденных.

Нарушения цикла метаболизма мочевины (НЦММ) — представительная группа метаболических заболеваний, вызванная наследственной недостаточностью факторов, способствующих адекватной трансформации остаточного белка в мочевину и синтезу аргинина. Клинические проявления нарушений цикла метаболизма мочевины включают признаки поражения ЦНС, печени и других органов.

Цикл метаболизма мочевины — это каскад реакций, в ходе которых азот (N) превращается в мочевину для последующей экскреции из организма. Функции цикла метаболизма мочевины заключаются в преобразовании остаточного (небелкового) азота в мочевину, а также в синтезе аргинина (2-амино-5-гуанидинвалериановая кислота). Остаточный азот в форме аммиака (NH3) является продуктом распада белка в тканях организма и кишечнике. Он транспортируется с кровью в печень, где перерабатывается в мочевину. Цикл мочевины происходит преимущественно в печени.

Различают шесть этапов цикла метаболизма мочевины. Первый фермент цикла мочевины — это карбамилфосфат-синтетаза, сочетающая аммиак (NH ) и углекислый газ (С02) с формированием карбамилфосфата. Фермент располагается в митохондриях и аллостерически активируется N-ацетилглутаматом (метаболитом, генерируемым из ацетил-КоА и глутамата под воздействием фермента N-ацетилглутаматсинтетазы). Карбамилфосфат связывается с орни-тином (под воздействием орнитин-транскарбамилазы), формируя цитруллин, который затем выводится в цитозоль и реагирует с аспартатом, формируя аргининосукцинат.

Эта реакция катализируется ферментом аргининосукцинат-синтетазой. Потребление аргинина увеличивает экскрецию цитруллина у пациентов с цитруллинемией. Затем аргининосукцинат разлагается на аргинин и фумарат (под влиянием аргининосукцинат-лиазы). Аргиназа высвобождает молекулу мочевины от аргинина (орнитин-регенерирующий процесс). Орнитин, формирующийся в цитозоле, транспортируется обратно в митохондрии, где служит субстратом для очередного цикла мочевины. Мочевина поступает в клетки печени, транспортируется в почки с кровью и экскретируется с мочой, что приводит к потере двух молекул аммиака (NH3).

Аммиак нейротоксичен, и его повышение в тканях организма приводит к энцефалопатии. Вероятность гипераммониемии у новорожденных связана с тяжестью соответствующих мутаций.

Этиология и патогенез нарушений цикла метаболизма мочевины

Разновидности нарушений цикла метаболизма мочевины зависят от нейрохимических дефектов цикла метаболизма мочевины, возникающих на различных этапах и уровнях. Дефицит конкретного фермента в цикле мочевины вызывает те или иные нарушения. Азот, поступающий из мышц и алиментарных (белковых) источников, превращается в водорастворимую мочевину, которая легко экскретируется. В каждом цикле два моля азота (аммиака и аспартата) преобразуются в мочевину. Аммиачный азот является дериватом циркулирующих аминокислот (преимущественно глутамина и аланина). Аспартат выполняет роль субстрата для синтеза аргининоянтарной кислоты.

За исключением аргиназной недостаточности, этиопатогенетические аспекты нарушений цикла метаболизма мочевины сопряжены с нейротоксическим действием аммиака (гипераммониемия) и развитием угрожающих жизни состояний.

В базе данных OMIM дефицит карбамилфосфат-синтетазы I соответствует #237300, дефицит орнитин транскарбамоилазы (транскарбамилазы) — #311250, дефицит аргининсукцинат синтетазы — #215700, дефицит N-ацетил глутамат синтетазы — #237310, дефицит аргининсукцинат-лиазы — #207900, дефицит N-ацетил-глутамат-синтетазы — #237310, дефицит аргиназы — #207800 и т.д.

Клинические проявления и диагностика нарушений цикла метаболизма мочевины

Симптомы и лабораторные изменения при этой группе состояний вариабельны, но гипераммониемия — основное проявление. Ее выраженность определяется конкретной мутацией. Обычно наиболее серьезные мутации обнаруживаются у тех детей, у которых дебют заболевания отмечается в периоде новорожденности или в младенческом возрасте.

В периоде новорожденности для нарушений цикла метаболизма мочевины типичны судорожная активность, гиперапноэ, летаргия, кома, рвота, вялое сосание и т.д. У детей с более поздним дебютом болезней встречаются инсультоподобные эпизоды, дезориентация, раздражительность, атаксия, головная боль, очаговая неврологическая симптоматика, а также гепатитоподобное поражение печени.

Неврологический дефицит и последующие нарушения когнитивных функций у детей с НЦММ зависят от продолжительности гипераммониемии и вызванной ею (токсической) энцефалопатии. После метаболической декомпенсации у выживших пациентов могут отмечаться тяжелые неврологические нарушения.
Ниже представлены проявления основных форм нарушений цикла метаболизма мочевины.

Гиперорнитинемия-гипераммониемия-гомоцитруллинурия (ННН). В крови отмечается нарастание орнитина (до 200-1000 ммоль/л); содержание глутамина, аланина и аммиака повышено, а лизина снижено. Характерно нарастание в моче уровней гомоцитруллина и свободного орнитина, концентрация оротовой кислоты повышена, несмотря на нормальные значения содержания аммиака.

Непереносимость лизинурического белка (LPI). Встречается у новорожденных, но чаще проявляется после отнятия от груди матери. Характерны мышечная гипотония, снижение иммунной функции, отсутствие прибавки массы тела. Отмечаются нарушения роста волос, остеопороз, гепатоспленомегалия, легочные гранулемы, интерстициальные осложнения со стороны легких и др.

В моче отмечается повышение уровней лизина, аргинина и орнитина (в крови аналогичные аминокислоты находятся в пределах нормы или снижены). В крови типично персистирующее повышение уровня ферритина. У детей отмечается постприступная гипераммониемия.

Дефект аргининсукцинат синтетазы (классическая цитруллинемия). Проявляется в первые дни жизни и характеризуется отсутствием прибавки в массе тела, рвотой, летаргией. Отмечаются судороги, атаксия. Формируется микроцефалия. Лабораторные признаки болезни: гипераммониемия, респираторный алкалоз. Отличительной чертой является повышение в крови цитруллина — от умеренного до стократного и более. Уровни содержания аргинина в плазме крови нормальные или сниженные.

Дефект аргининсукцинат-синтетазы в форме цитруллинемии II в первые годы жизни не встречается, хотя впоследствии может развиться у перенесших неонатальный внутрипеченочный холестаз.

Дефект карбамилфосфат синтетазы I (CPSD). При этом виде патологии у детей отмечается гипераммониемия, а также респираторный алкалоз. Содержание цитруллина в крови снижено, а концентрация в моче оротовой кислоты нормальная или низкая.

Дефект N-ацетилглутамат-синтетазы (NAGSD). У пациентов происходит нарастание в крови содержания аланина, глутамина, продуктов трансаминирования глутамата и пирувата, чему сопутствует респираторный алкалоз. Содержание в моче оротовой кислоты остается в пределах нормы.

Дефект орнитин-транскарбамоилазы (OTCD). Самое частое из НЦММ. Помимо повышения в плазме крови содержания аланина и глутамина, связанного с гипераммониемией, у детей отмечаются респираторный алкалоз и нарастание уровней оротовой кислоты в крови и моче. Содержание в крови цитруллина резко или умеренно снижено.

Дефект аргининсукцината I (ASID). Проявляется в виде гепатомегалии, нарушений структуры волос (по типу узловатой трихоклазии). Болезнь сопровождается примерно 10-кратным нарастанием в крови уровня цитруллина, а также сниженной экскрецией цитратов с мочой. В крови и моче повышается содержание аргининоянтарной кислоты.

Аргининоянтарная ацидурия (ASA). Основные проявления: эпилепсия, атаксия, задержка психического развития, поражение печени и др. Экскреция аргининоянтарной кислоты с мочой значительно повышена.

Гипераргининемия {аргиназная недостаточность). Характеризуется прогрессирующими неврологическими нарушениями (моторными и когнитивными), постоянной раздражительностью, отсутствием прибавки массы тела, а также судорогами и церебральной атрофией. В моче нарастают уровни урацила, оротовой кислоты, аргинина, лизина, цистина, орнитина. В крови нарастают концентрации аргинина, цитруллина, глутамина (слегка). Отмечается умеренная ги-пераммониемия.

Лечение нарушений цикла метаболизма мочевины

Принципы подхода к терапии нарушений цикла метаболизма мочевины у новорожденных в различных клинических ситуациях заключаются в следующих мероприятиях: регидратация и поддержание эффективного диуреза без развития гипергидратации; удаление из организма азота с использованием медикаментозных средств и диализа; прекращение поступления белковых субстратов и минимализация процессов катаболизма; стимуляция процессов анаболизма и потребления азота мышечными предшественниками; трансплантация печени.

При нарушении цикла метаболизма мочевины, за исключением непереносимости лизинурического белка, используются альтернативные механизмы экскреции утилизированного азота при помощи соответствующих медикаментозных средств («скейвенджеров» остаточного азота): буфенила (натрия фенилбутират) или натрия бензоата. Буфенил доступен в РФ под торговым названием аммонале.

Существуют достаточно эффективные методы диетотерапии нарушений цикла метаболизма мочевины.

- Читать "Болезни дыхательной цепи митохондрий (БДЦМ) у новорожденных - причины, диагностика, лечение"

Оглавление темы "Неврология болезней обмена веществ":