Известно, что в ряду агонистов любого рецептора есть наиболее активное в биологическом плане вещество, вызывающее максимальный ответ при действии на рецептор. Внутреннюю активность такого вещества, называемого полным агонистом, считают равной 1. Агонисты с внутренней активностью менее 1 называются частичными. Причины различной внутренней активности агонистов кроются в особенностях лиганд-рецепторных взаимодействий. Это один из самых сложных вопросов теории физиологии рецепторов.
Использование в научных исследованиях метода радиолигандного анализа существенно расширило представления о процессах рецептирования. Значительно дополнены "оккупационная" теория Кларка, а также "теория скорости" Пзйтона.

Антагонисты ГАМК, в соответствии с точкой своего приложения, могут быть разделены на ГАМКа- и ГАМКб- антагонисты, антагонисты бензодиазепиновых рецепторов и блокаторы хлор-ионных каналов. Большинство этих соединений являются высокотоксичными судорожными ядами. Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов обладают также анксиогенным и проконфликтным эффектами.

Основными биохимическими коррелятами действия ГАМК-литиков являются их способность влиять на хлорную проводимость нейрональных мембран, а также вытеснение таких "классических" лигандов как 3Н-мусцимола (лиганд для ГАМКа рецепторов), 3Н-флунитразепама (лиганд для БД рецепторов), 35S-третбутилбициклофосфоротионата (лиганд для хлор-ионофора) из мест их связывания. Эти соединения по судорожной активности и по токсичности несколько уступают другим ГАМК-литикам. В данной работе более подробно предполагается рассмотреть ингибиторы ГАМКа рецепторов, в частности, бикукуллин и блокаторы хлор-ионных каналов. Это самые токсичные из ГАМК-литиков, обладающие высокой избирательностью. Однако, механизмы их токсического действия изучены недостаточно. Отсутствуют сведения о путях детоксикации.

Антагонисты ГАМКа рецепторов

Классическим антагонистом ГАМКа рецепторов является бикукуллин (БКК) - алкалоид, выделенный в 1932 году из листьев растений, принадлежащих к семейству дымянковых (Fumariaceae). В 1933 году описано химическое строение этого вещества. Антагонизм БКК в отношении ГАМК выявляется в электрофизиологических, нейрохимических экспериментах, на уровне поведенческих реакций. Предполагается, что этот яд блокирует низкоаффинные ГАМКа рецепторы. Считают, что возбуждение, наблюдаемое при воздействиях бикукуллином, связано не только с угнетением ГАМК-ергических образований: есть данные о способности яда подавлять активность ацетилхолинэстеразы, установлено, что центральные нейроны могут возбуждаться бикукуллином за счет деполяризации мембран вследствие блокирования проницаемости для калия. Следовательно, судорожный эффект БКК может быть опосредован как ГАМК-ергическим механизмом, так и за счет влияния на другие системы. Не связано с блокадой ГАМКа рецепторов и кардиотоксическое действие яда.

Нет единого мнения в вопросе о структурах головного мозга, ответственных за инициацию вызываемых бикукуллином судорог. Установлено, что при инъекции ГАМК-литика в дозе 49 пМ (одна пятидесятитысячная от ЛД50 при системном введении) в препириформный отдел коры головного мозга крыс наблюдалось развитие генерализованных клонико-тонических судорог. Микроинъекции яда в мозговую ткань на расстоянии 1,5 мм от указанной зоны не сопровождались судорогами. Было предположено, что препириформная кора переднего отдела головного мозга при интоксикации бикукуллином может являться местом инициации судорожной активности.

Данная гипотеза, к сожалению, не нашла подтверждения при системном введении яда. Так, бикукуллин в дозе 5 мг/кг (подкожно) вызывал клонико-тонические судороги как у интактных крыс, так и у животных, которым предварительно разрушали "эпилептогенные зоны" препириформной коры.
Есть данные о возможном вовлечении ГАМК-ергических структур нижнего двухолмия в инициацию бикукуллиновых судорог у мышей.

- Читать далее "Антагонисты бензодиазепиповых рецепторов. Антагонисты хлор-ионных каналов ГАМКа рецепторов"