Генетика сахарного диабета - консультирование

Генетика сахарного диабета - консультирование

Семейная концентрация сахарного диабета известна в течение многих десятилетий, но тип (или типы) наследования не поддавался традиционному генетическому анализу [см. Simpson, Rotter, Rimoin]. Если не учитывать возраст начала заболевания и его тяжесть, тогда родители больных диабетом в 4—8% случаев тоже оказываются больными по сравнению с 2% в соответствующей по возрасту контрольной группе.

Среди сибсов больных диабетом то же заболевание встречается с частотой 4—6%, тогда как в контроле не чаще чем в 1% случаев. Если исследуется глюкозотолерантность или применяется провокационный тест с кортизолом, то у 10—30% родственников I степени пробанда с диабетом обнаруживают те же нарушения. Около 80% монозиготных близнецов конкордантны по сахарному диабету, а из дизиготных — менее 20%.

Итак, семейная концентрация действительно имеет место, но вероятность поражения родственников I степени ниже, чем следует ожидать на основе генетических моделей с:
1) одним аутосомно-доминантным геном, который полностью пенетрантен;
2) одним аутосомно-рецессивным геном.

Вначале исследователи считали, что полигенно-мультифакториальная модель удовлетворительно объясняет эмпирический риск повторения, но к такому заключению пришли в основном методом исключения. Исследования, проведенные в последние годы, значительно прояснили генетику сахарного диабета, четко продемонстрировав, что последний не одна, а несколько генетически разных нозологических форм.

Заслуга клинического приложения концепции генетической гетерогенности сахарного диабета принадлежит Rimoin с сотр. [Rimoin, Rotter, Rimoin], хотя возможность гетерогенности предполагалась и раньше. Первоначальной основой для такого предположения служили данные о различии форм диабета в разных расовых группах и его ассоциациях с разными синдромами. Позднее появились и прямые доказательства.

Прямые доказательства генетической гетерогенности сахарного диабета включают:
1) обнаружение генетически обособленной группы больных, у которых диабет диагностируют в сравнительно молодом возрасте (до 25 лет), но болезньклинически: протекает как диабет пожилого возраста (диабет пожилых в молодом возрасте — ДПМВ) и
2) неравновесное сцепление определенных антигенов гистосовместимости с юношеским диабетом (ЮД) и отсутствие сцепления с диабетом пожилых (ДП).

1. Диабет пожилых в молодом возрасте. Фенотип ДПМВ, впервые описанный Tattersall и Fajans (1975), характерен для индивидуумов моложе 25 лет. Однако в отличие от больных ЮД у индивидуумов с ДПМВ клинические симптомы болезни скудны, болезнь почти не прогрессирует и обычно не требует лечения инсулином. В одной из работ Tattersall и Fajans представили 26 больных ДПМВ. Каждый из них заболел в возрасте до 25 лет. Ни один из 26 не нуждался в инсулине, во всяком случае в течение 2 лет после постановки диагноза.

У 22 из 26 больных (85%) один из родителей болел диабетом, обычно с теми же симптомами. Из 47 сибсов 25 (53%) были больны и имели тот же фенотип, а среди родственников 46% пробандов болезнь прослеживалась в трех поколениях. Приведенные данные недвусмысленно указывают на аутосомно-доминантное наследование. Описание ДПМВ позволило частично объяснить генетическую путаницу, поскольку ДПМВ наследуется не так, как ЮД. Так, если выборка включает несколько пробандов с ДПМВ и несколько — с ЮД, показатели риска повторения, естественно, отражают гетерогенность.

2. Различия между юношеским диабетом и диабетом пожилых. Первым прямым доказательством указанного различия послужили результаты близнецовых исследований. Tattersall и Руке, а также Руке и Nelson подтвердили более ранние сообщения о том, что примерно 70% однояйцовых близнецов конкордантны по сахарному диабету, но, как впервые было показано, конкордантность прямо зависит от возраста начала заболевания.

Если начало заболевания приходится на возраст старше 45 лет, конкордантность монозиготных близнецов достигает почти 100%. К тому же в подобных случаях интервал между заболеванием близнецов составляет не более 3 лет. Иная картина при начале болезни в возрасте моложе 45 лет; в этом случае конкордантность равняется всего 50%. Не без некоторых оговорок, разница относительной конкордантности близнецов с ЮД, и ДП свидетельствует о том, что ЮД и ДП — это разные болезни. Средовые факторы, по-видимому, играют более важную роль в генезе ЮД, тогда как при ДП большее значение имеют наследственные факторы, поскольку почти 100% близнецовых пар с ДП конкордантны.

Генетическое различие ЮД и ДП впоследствии подтверждено данными об ассоциации этих болезней с разными антигенами гистосовместимости. Исследования показали, что антигены с ДП [Rotter, Rimoin]. Итак, ЮД и ДП — это разные болезни. Индивидуумы с антигеном В8 или Bw15 заболевают ЮД в 2—3 раза чаще, чем люди, не несущие этих антигенов. Кроме того, вероятность заболеть ЮД наиболее высока при наличии обоих антигенов — В8 и Bwl5, а именно в 5—6 раз превышает популяционный риск [Rotter, Rimoin]. В других работах показана ассоциация ЮД с Dw3 и Cw3. Интересно, что ассоциация ЮД с Dw3Cw3, возможно, еще сильнее, чем с В8 и Bwl5.

К тому же, Thomsen и сотр. отметили в одной семье наличие антигена Dw3 не только у всех В8-положительных больных диабетом, но и у всех В8-отрицательных больных. В другой семье Scheruthaner и сотр. тоже обнаружили повышенную частоту ЮД среди CwЗ-положительных индивидуумов, у которых не было антигена Bw15. Приведенные данные подтверждают идею о том, что предрасположенность к ЮД обусловлена наличием гена (или генов), находящегося в неравновесном сцеплении не только с В8 и Bwl5, но и с Dw3 и Cw3. Локусы HLA-C и HLA-D расположены по обе стороны от HLA-B.

Из этого следует, что ген (или гены), ответственный за восприимчивость к ЮД индивидуумов, несущих антиген В8, отличается от гена(ов), ассоциированного с ЮД у Bw15-положительных индивидуумов.

Данные об ассоциации HLA с ДПМВ противоречивы. Nelson и Руке не выявили ассоциаций, тогда как Barbosa и сотр. описали семью, в которой у 8 из 11 больных ДПМВ были антигены A3 и Bwl5. В этой семье, однако, ДПМВ страдали оба родителя. Если считать, что болезнь могла быть унаследована от любого родителя, тогда ассоциация становится статистически недостоверной.

3. Гетерогенность юношеского диабета. Rotter и Rimoin собрали дополнительные доказательства генетической гетерогенности больных ЮД, сделав вывод, что форма ЮД, ассоциированная с HLA — В8, клинически отличается от формы, ассоциированной с HLA — Bw15. Для ассоциированной с HLA — В8 формы характерны, по-видимому:
1) повышенная частота аллеля Dw3;
2) снижения частота В7;
3) повышенная частота микроангиопатии;
4) низкая реакция антител к инсулину на экзогенный инсулин и
5) повышенная частота антител к островковым клеткам поджелудочной железы.

Эти данные свидетельствуют о том, что патогенез ЮД, ассоциированного с HLA — В8, включает аутоиммунный феномен.

В отличие от перечисленного выше форма ЮД, ассоциированная с HLA — Bw15, характеризуется:
1) повышенной ассоциацией с Cw3;
2) отсутствием снижения частоты В7;
3) отсутствием микроангиопатии;
4) нормальной реакцией антител на экзогенный инсулин;
5) отсутствием повышения частоты антител к островковым клеткам поджелудочной железы.

Таким образом, роль аутоиммунитета в патогенезе Rw15 — ассоциированной формы ЮД менее вероятна; скорее, она связана с наследственным нарушением способности синтезировать или секретировать инсулин.

4. Гетерогенность диабета пожилых. Не исключено, что и ДП генетически гетерогенен, но изучению этого вопроса посвящено сравнительно мало работ. Rotter и Rimoin представили одну из подгрупп больных ДП, отличавшихся присутствием антигена HLA— В8, антител к островковым клеткам поджелудочной железы и потребностью в инсулине, несмотря на то, что болезнь развилась в возрасте после 40 лет.

Таким образом, больные ДП из этой подгруппы фенотипически сходны с больными ЮД, ассоциированным с HLA — В8 (аутоиммунная форма), если не идентичны последним. Кроме того, Fajans и сотр. описали гетерогенность больных ДП в отношении реакции инсулина на введение глюкозы: у одних реакция оказалась сниженной, у других — повышенной. Итак, возможно, что ДП так же гетерогенен, как ЮД, но в случае ДП данные менее многочисленны.

Генетическая консультация при сахарном диабете

В генетике сахарного диабета на смену путанице пришла уверенность в том, что генетическая гетерогенность не только существует, но и объясняет многие ранее необъяснимые генетические данные. Эти данные служат основой, хотя еще не полностью удовлетворительной, генетического консультирования. Если у пробанда ДПМВ, который, скорее всего, является аутосомно-доминантным признаком, вероятность аналогичного поражения для родственников I степени (сибсы, родители, дети) равняется 50%. Если пробанд страдает ЮД или ДП, тип (или типы) наследования которых пока неясен, консультация строится на эмпирических данных.

В случае ЮД у пробанда для каждого сибса вероятность аналогичного поражения равна, по-видимому, 10%, а вероятность поражения ребенка — всего около 2%. Вероятность ДП для родственников I степени пробанда е ЮД, по-видимому, незначительно выше, чем для популяции, неточные цифры не установлены. Точно так же, если у пробанда ДП, вероятность того же заболевания у родственников I степени составляет, примерно, 5—10%. Степень риска ДП можно уточнить, если учитывать возраст консультируемого. Вероятность ЮД, самое большое, слегка выше, чем для популяции.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Течение сахарного диабета при беременности - патогенез"

Оглавление темы "Сахарный диабет при беременности":