После установления границ каждого сегмента начинают формироваться их специфические черты, этот качественный процесс детерминируется гомеозисными генами, которых у дрозофилы насчитывается около полусотни. Их отличительным свойством является способность трансформировать один сегмент в другой. Предлагая термин «гомеозис» в 1894 г., Уильям Бэтсон подразумевал под ним превращение одной части тела в другую, а точнее гетеротопическую дупликацию — появление добавочного экземпляра какой-либо части тела в не характерном для нее месте. Гомеозисные гены дикого типа контролируют развитие определенных популяций клеток.

Мутации гомеозисных генов нарушают детерминацию, устанавливаемую у дрозофилы еще на стадии бластодермы. К их числу относятся: Antennapedia — развитие дополнительных ног на месте антенн; ophthalmopiera - развитие крыла из имагинального диска глаза; у мутантов tumorous head ткани головы замещаются другими типами тканей, включая структуры, характерные для гениталий, и тл. Установлено, что у гомеозисных мутантов нарушен процесс детерминации имагинальных дисков, что и приводит в дальнейшем к ошибкам дифференцировки.

Последовательно расположенные области, содержащие кластеры гомеозисных генов локализованы у дрозофилы на небольшом участке третьей хромосомы. В одной из них находится комплекс ANT-C, включающий гены Antennapedia (Antp), Deformed (Dfd) и Sex comb reduced (Scr), которые контролируют развитие структур головы, первого и частично второго грудного сегмента. Во второй области локализован комплекс ВХ-С, включающий гены bithorax (bx), Contrabithorax (Cbx), Uitrabithorax (Ubx), bithoraxoid (bxd), postbithorax (pbx), abdominal A (abd А) и Abdominal В (Abd В), которые контролируют развитие остальных грудных и всех брюшных сегментов. Легко заметить в этом перечне гомеозисных генов колинеарность их расположения в комплексах Antp и ВХ-С контролируемым ими органам в направлении от структур головы к структурам заднебрюшных сегментов.

В проявлении признаков у трансгетерозиготных дрозофил наблюдается определенная полярность. Так, особи bxd +/ + pbx подвергаются в развитии превращениям по типу pbx:, а не bxd; особи bх + / + pbx проявляют себя как pbx, а не йхитл.: нормальные аллели при расположении справа от мутантного локуса инактивируются таким образом, что экспрессируется их рецессивный мутантный аллель. Объясняя эти особенности гомеозисных генов, американский генетик, Нобелевский лауреат Эдвард Льюис предложил гипотезу, базирующуюся на двух предположениях: серия мутантов hithorax подобна оперону бактерий; нормальные аллели гомеозисных генов продуцируют вещества, дающие морфогенетический эффект, а мугантные не способны синтезировать их. Из этой гипотезы вытекает ряд важных следствий. Во-первых, реализация плана сегментарного строения обеспечивается самой функциональной организацией локуса ВХ-С.
Во-вторых, продукты каждого из генов, контролирующих сегментарное строение, должны выяапяться в тканях соответствующих сегментов.

В-третьих, координированное функционирование генов локуса ВХ-С возможно лишь при наличии специальных регуляторных участков.
Наконец, принципы генетического контроля сегментации должны быть универсальными для всего животного мира.

Эти положения получили блестящее подтверждение в молекулярно-генетических работах. Все шесть гомеозисных генов удалось клонировать и с помощью гибридизации in situ установить характер их экспрессии. Было показано, что нормальная транскрипция у гомеозисных мутантов нарушена. Так, ген Antp дикого типа нормально экспресируется в торакальных сегментах, подавляя развитие в них головных структур. А у носителей доминантной мутации по гену Antp его транскрипты обнаружены не только в груди, но и в голове. В результате вместо антенных структур развиваются членики ноги. Кроме того, было показано, что гомеозисные гены способны регулировать экспрессию других гомеозисных генов, причем экспрессия Antp и Ubx имеет комплементарный характер.

Изучение структуры любого биологического объекта, несомненно, приближает нас к пониманию его функций. Перечисленные ниже особенности структуры гомозиготных генов, установленные в результате их клонирования, свидетельствуют о чрезвычайной сложности регуляции развития.
1. Некоторые из гомеозисных генов имеют несколько промоторов и сайтов инициации транскрипции. Так два промотора имеет ген Antp, следствием чего является возможность транскрипции РНК двух типов.
2. РНК некоторых гомеозисных генов, в частности гена Ubx, подвергаются тканеспецифическому дифференциальному сплайсингу.

Таким образом, гомеозисные гены, контролирующие становление пространственной организации, по-видимому, работают не только по принципу «включен-выключен», но и с помощью сочетания набора их альтернативных состояний. Нормальная функция гомеозисных генов состоит в выборе или поддержании определенного пути развития, по которому следуют клетки. Каждый путь развития характеризуется экспрессией определенного набора генов, действие которых приводит к появлению конечного результата этого пути развития: глаза, крыла, ноги и т.д. В ходе мутационного анализа гомеозисных генов часто выявляется летальность для эмбриона тех мутаций (например, хромосомных делеций), которые полностью подавляют функцию гена.

Конкретные механизмы установления гомеозисными генами границ их экспрессии пока не выяснены. Однако один из них найден: все шесть гомеозисных генов имеют общую последовательность длиной 180 п.н., которой соответствует участок пол и пептид ной цепи из 60 аминокислот. Эта область ДН К была названа гомеобоксом (МОХ в англоязычной традиции), а се белковый продукт - гомсодоменом. Термины были введены в 1984 г. В. Макгинисом, М. Скоттом и А. Вейнером. Гомеодомены разных гомеозисных генов гомологичны на 80-90%. Как было установлено впоследствии, гомеодомены принадлежат к числу факторов, активирующих транскрипцию.

- Читать далее "Гомеобоксы у человека. Наследственные болезни."