- Редкое осложнение злокачественного заболевания; как правило, сопутствует неходжкинской лимфоме, хроническому лимфоцитарному лейкозу или болезни Кастлемана.

- Клиническими признаками являются болезненный эрозивный стоматит и полиморфные кожные очаги (пузыри, эрозии по типу многоформной эритемы, кореподобные или лихеноидные высыпания).

- В сыворотке присутствуют аутоантитела против белков плакина, выявляемые методом непрямой иммунофлюоресценции в реакции с эпителием мочевого пузыря грызунов.

- Заболевание сопровождается высокой смертностью вследствие сепсиса, осложнений терапии или облитерирующего бронхита.

- Последовательно эффективной терапии не существует. Определенные результаты дает сочетанное применение ритуксимаба, системных кортикостероидов и других имуносупрессивных препаратов.

Паранеопластическая пузырчатка — аутоиммунное заболевание, в большинстве случаев связанное с лимфопролиферативным процессом. Для паранеопластической пузырчатки характерны следующие признаки:
1. Болезненный стоматит и полиморфные кожные проявления в виде пузырей, лихеноидных очагов и высыпаний по типу многоформной эритемы;
2. Гистологическая картина, отражающая полиморфизм кожных высыпаний и акантолитические и лихеноидные изменения, а также изменения в зоне дермо-эпидермального соединения;
3. Отложения иммуноглобулина G (IgG) и комплемента в межклеточных пространствах эпидермиса, а также нередко идентифицирующиеся гранулярные/линейные отложения комплемента вдоль базальной мембраны;
4. Сывороточные аутоантитела, связывающие поверхность клеток кожи и слизистых оболочек подобно тому, как это происходит при других разновидностях пузырчатки; при паранеопластической пузырчатке аутоантитела также связываются с простым, столбчатым и переходным эпителием;
5. Указанные аутоантитела направлены против десмоглеинов-1 и -3, кроме того они взаимодействуют с эпителиальными белками семейства плакинов, такими как десмоплакин, энвоплакин и периплакин.

Как правило, заболевание ассоциируется с неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и болезнью Кастлемана. Эффективной терапии паранеопластической пузырчатки не существует— в большинстве случаев пациенты умирают вследствие осложнений, среди которых — поражение легких с дыхательной недостаточностью.

а) Эпидемиология паранеопластической пузырчатки. Точная заболеваемость паранеопластической пузырчаткой неизвестна, однако данная разновидность заболевания встречается реже, чем вульгарная или листовидная пузырчатка. По данным одного из исследований, из 100000 случаев неходжкинской лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза у 12 пациентов присутствовала паранеопластическая пузырчатка.

Необходимо отметить, что только у трех из них диагноз паранеопластической пузырчатки был поставлен лечащими врачами; 9 случаев оказались идентифицированы лишь в ходе ретроспективного анализа. Следовательно, можно предположить, что и на сегодняшний день паранеопластическая пузырчатка в большинстве случаев не диагностируется. Наиболее распространенными диагнозами, ошибочно устанавливаемыми при паранеопластической пузырчатке, являются многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и токсидермия.

б) Этиология и патогенез паранеопластической пузырчатки. Как правило, паранеопластическая пузырчатка ассоциируется лишь с несколькими определенными типами лимфопролиферативных заболеваний. Ориентировочный подсчет частоты встречаемости тех или иных неопластических заболеваний, сопутствующих паранеопластической пузырчатке, проводился на примере 140 случаев, при которых диагноз пузырчатки был подтвержден с помощью иммунопреципитации, выявлявшей наличие характерных профилей аутоантител.

Из числа указанных случаев 44% составили неходжкинские лимфомы, 19%— хронические лимфоцитарные лейкозы, 16% — болезнь Кастлемана (гигантская фолликулярная неоплазия), 8% — тимомы (как злокачественные, так и доброкачественные), 7% — саркомы (ретроперитонеальныеичасто плохо дифференцированные),4%—макроглобулинемия Вальденстрема и 2% — случаи практически не дифференцированных и не поддающихся классификации неоплазий. Примечательна непропроционально частая встречаемость болезни Кастелмана с учетом общей редкости этого заболевания.

У детей с паранеопластической пузырчаткой (ПНП) основной неоплазией практически всегда является болезнь Кастелмана. До того момента как паранеопластическая пузырчатка была описана в качестве самостоятельной нозологической единицы, нередко регистрировалось сочетание болезни Кастлемана с атипичной формой пузырчатки. Согласно нашему предположению, в большинстве подобных случаев у больных присутствовала паранеопластическая пузырчатка. Архивные материалы истории болезни одного из таких пациентов содержали сведения о наличии аутоантител, специфических для паранеопластической пузырчатки.

Более распространенные типы раковых опухолей (например, рак молочной железы, кишечника, легких, а также базальноклеточная и плоскоклеточная карциномы кожи) с паранеопластической пузырчаткой ассоциируются крайне редко. В нескольких случаях отмечалось сочетание заболевания с плоскоклеточной карциномой, однако при этом диагноз паранеопластической пузырчатки не был подтвержден иммуногистохимическими методами, в связи с чем подобная связь остается недоказанной.

Механизмы, посредством которых новообразования запускают аутоиммунные реакции направленные против белков эпителия, на данный момент в должной мере не изучены. Согласно одной из гипотез, основой данного процесса является конститутивная либо аномальная экспрессия эпителиальных белков опухолями. Такие белки становятся мишенью для противоопухолевого аутоиммунного ответа, который, будучи инициирован реактивностью против белков плакина, перекрестно реагирует с нормальными конститутивными эпителиальными белками.

Действие подобного механизма наблюдается при некоторых неврологических паранеопластических синдромах. Однако в настоящее время свидетельства в пользу данной гипотезы отсутствуют.

Это аутоиммунное заболевание скорее является результатом более сложных взаимодействий между опухолевыми клетками, иммунной системой и специфическим генетическим фоном.

Особая генетическая предрасположенность обнаружена при многих заболеваниях, а исследования HLA, выполненные в двух различных выборках больных паранеопластической пузырчаткой, продемонстрировали значительное преобладание генов НБАкласса II DRB*03 и HLA-класса I Cw*14 genes. Важно отметить, что эти два типа HLA-молекул не ассоциированы с развитием вульгарной пузырчатки, что является дополнительным аргументов в пользу выделения паранеопластической пузырчатки в отдельную клиническую категорию.

Существует ряд доказательств того, что опухолевые клетки нарушают синтез цитокинов, приводя к развитию аутоиммунитета. У пациентов с паранеопластической пузырчаткой наблюдается значительное повышение уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6). В ряде случаев у больных с неходжкинской лимфомой, хроническим лейкоцитарным лейкозом и болезнью Кастлемана наблюдалось массивное выделение опухолевыми клетками ИЛ-6 in vitro. Известно, что ИЛ-6 способствует дифференциации В-клеток и стимулирует производство иммуноглобулинов и что нарушение синтеза ИЛ-6 является причиной определенных аутоиммунных заболеваний.

Опухоли Кастлемана нередко ассоциируются с такими аутоиммунными состояниями, как myasthenia gravis и аутоиммунные цитопении, при которых у пациентов также отмечается высокий уровень ИЛ-6. Симптомы, сопутствующие опухолям Кастлемана, как правило, исчезают после удаления пораженных узлов, что совпадает с нормализацией сывороточных уровней ИЛ-6. Введение пациентам моноклональных антител против ИЛ-6 также способствует эффективному устранению системных проявлений болезни Кастлемана, и в настоящее время проводятся клинические испытания данного метода.

Также высказывалась точка зрения, согласно которой лимфоидная опухоль сама способна производить антитела. В ходе соответствующих исследований было продемонстрировано, что культура клеток опухоли Кастлемана содержит В-клетки, вырабатывающие специфические антитела. Однако уникальная особенность опухолей Кастлемана состоит в том, что они являются неклональными неоплазиями; ученые выявили в этих опухолях экспансию нескольких иммунологически активных клонов В-клеток. При макроглобулинемии Вальденстрёма аутоантитела поликлональные и относятся к иммуноглобулинам класса G, а не класса М, поэтому они не могут генерироваться опухолевыми клетками.

Практически у всех пациентов с паранеопластической пузырчаткой присутствуют антитела к десмоглеинам, что подтверждается твердофазным иммуноферментным анализом. Введение таких аутоантител новорожденным мышам вызывает у животных развитие акантолитических кожных очагов. Однако ни один из признаков заболевания, свидетельствующих о наличии клеточно-опосредуемого аутоиммунитета, при инъекциях иммуноглобулина мышам не воспроизводится — не происходит ни поражения внутренних органов, ни опосредуемого лимфоцитами повреждения клеток.

Данный факт указывает на то, что акантолиз обусловлен исключительно гуморальным иммунитетом, в то время как для воссоздания у животных целостной картины заболевания может потребоваться пассивный перенос аутоиммунных клеток пациентов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника паранеопластической пузырчатки"

1. Причины и механизм развития паранеопластической пузырчатки
2. Симптомы и клиника паранеопластической пузырчатки
3. Анализы и гистология паранеопластической пузырчатки
4. Прогноз и лечение паранеопластической пузырчатки