Связь антигенов гистосовместимости MHC с кожными болезнями
Молекулы HLA — гликопротеины, которые экспрессируются практически на всех клетках, имеющих ядро. Участок HLA локализован на коротком плече 6 хромосомы, на 6р21, который называется МНС. Выделено три классических локуса HLA класса I: HLA-A,— В и -Cw, и пять локусов HLA класса II: HLA-DR,— RQ,— DP,— DM и -DO.
Молекулы HLA обладают высоким полиморфизмом с большим количеством аллелей в каждом локусе. Так, аллельная вариация обеспечивает определение уникальных «отпечатков пальцев» для каждой клетки индивида, которые позволяют иммунной системе распознавать чужеродное и свое. Клиническая значимость системы HLA весьма высока в трансплантологии человека, особенно при трансплантации почки и костного мозга, где важен поиск совместимых локусов HLA-A,— В и -DR.
Молекулы МНС класса I в комплексе с определенными пептидами играют роль субстрата для активации CD8+ Т-лимфоцитов, тогда как молекулы МНС класса II на поверхности антиген-презентирующих клеток отображают пептиды для узнавания рецепторами CD4+ Т-хелперов. Таким образом, МНС молекулы являются основными для эффективного адаптивного иммунного ответа. С другой стороны, генетические и эпидемиологические исследования показали участие этих молекул в патогенезе различных аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний.
При некоторых кожных болезнях, таких как псориаз, псориатическая артропатия (центральная и периферическая), герпетиформный дерматит, пемфигус, синдром реактивного артрита и болезнь Бехчета, была показана связь с наследованием определенных HLA гаплотипов (например, у индивидов и семей с определенными HLA аллелями эти болезнии встречаются значительно чаще). Однако молекулярные механизмы, через которые полиморфизм в молекулах HLA обеспечивает предрасположенность к определенному заболеванию, до сих пор не ясны. Еще более усложняет ситуацию то, что для большинства болезней неизвестно, какие аутоантигены (презентируемые МНС молекулами, связанными с болезнью) вовлечены первично. Для многих заболеваний связь с МНС — это главная генетическая связь.
Тем не менее для большинства МНС-ассоциированных болезней было трудно однозначно определить первичный ген риска, связанного с расширенным неравновесным сцеплением в участке МНС. Тем не менее недавние генетические и функциональные исследования поддерживают старую аксиому, что распространенные МНС классов I и II сами по себе ответственны за связь со многими заболеваниями, как, например, аллель HLA cw6 для псориаза.
В клинической практике большое значение имеет сильная генетическая связь между определенными аллелями HLA и риском побочных лекарственных реакций. К примеру, среди представителей китайской народности Хань, а также некоторых других азиатских народов, ген HLAB* несет существенно повышенный риск карбамазепин-индуцированного синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Следовательно, в популяциях высокого риска рекомендовано, или даже предусмотрено регуляторными агентствами, проведение скрининга на носительство HLAB* 1502 до начала терапии карбамазепином.
(А) Расположение генов комплекса HLA (положение, величина и расстояния между генами даны в произвольном масштабе).
Гены, кодирующие различные белки, которые участвуют в процессинге антигена (транспортеры, связанные с процессингом антигена компоненты протеасом и HLA-DM), располагаются в области класса II (не показаны).
(Б) Схематическое изображение и кристаллическая структура молекул HLA классов I и II.
LT — липопротеин; МНС — главный комплекс гистосовместимости; TNF — фактор некроза опухоли.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Генетическое консультирование при кожных болезнях"
Оглавление темы "Генетика болезней кожи.":- Эпигенетика заболеваний кожи
- Связь антигенов гистосовместимости MHC с кожными болезнями
- Генетическое консультирование при кожных болезнях
- Пренатальная диагностика кожных болезней
- Генная терапия кожных болезней
- Расовые и этнические особенности кожи
- Критерии и определение цветной кожи
- Особенности строения цветной кожи и ее функции
- Гены отвечающие за пигментацию кожи
- Различия волос у людей и их физические характеристики