Механизм пигментации волос. Регуляция цвета волос

Волосы пигментируются в результате точно скоординированной программы синтеза меланина и его транспорта из меланоцитов волосяной луковицы в дифференцирующиеся кератиноциты волосяного стержня. Этот процесс тесно связан с фазой анагена и прекращается в фазу катагена и телогена. Пигментацию волос контролируют многочисленные сигнальные молекулы, структурные белки, ферменты, кофакторы и регуляторы транскрипции.

а) Развитие волосяных меланоцитов. Меланобласты можно идентифицировать в эпидермисе эмбриона человека на 50 день беременности до начала морфогенеза волосяных фолликулов.

Эти фолликулярные меланоциты берут начало в нервном гребне и сначала мигрируют в дерму, а затем в эпидермис. Новые данные показывают, что меланоциты в коже появляются из двух источников: клеток неврального валика, мигрирующих по дорсолатеральному пути, и из расположенных в кожных нервах прогениторов шванновских клеток.

Участие клеток нервного гребня в образовании линии меланоцитов регулируется Рах3 и факторами транскрипции микрофтальмии (Mitf), которые стимулируют экспрессию допахромтаутомеразы [или родственного тирозиназе белка 2 (Trp2)], фермента, который задействован в биосинтезе меланина и функционирует также в качестве раннего маркера меланобластов. Последующие этапы развития меланобласта (миграция в дерму и эпидермис) контролируются сигнальными механизмами, которые активируются посредством рецептора эндотелина типа В и (c-kit) рецептора онкогена c-kit, подвергающихся мутации у лиц с болезнью Гиршпрунга и пьебалдизмом соответственно, что приводит к образованию лишенных пигментации волос.

После попадания в плакоду развивающегося волосяного фолликула меланобласты пролифелируют и становятся меланогенетически активными синхронно с началом формирования волокна волоса. Экспериментальные и генетические данные предполагают, что миграция меланобластов в волосяной фолликул и их развитие в меланогенетически активные формы зависят от механизма сигнализации «фактор стволовых клеток (SCF)/с-kit». SCF является лигандом, который связывается с рецептором c-kit в ходе эмбриогенеза.

Фармакологическая блокада c-kit во время эмбриогенеза, а также генетическая абляция SCF, или c-kit у мутантных мышей приводит к появлению лишенных пигмента волос.

б) Меланоцитарные стволовые клетки (МСК) волосяного фолликула и синтезирующие пигмент меланоциты. Меланоцитарные стволовые клетки (МСК) в сумке волосяного фолликула генерируют потомство, которое пополняет популяцию меланоцитов в новой волосяной луковице, образующейся в начале анагена. МСК экспрессируют Trp2, Всl-2, Рах3, в то время как другие меланогенные ферменты (тирозиназа Trp1) и сигнальные молекулы (c-kit, рецептор эндотелина типа B, SOX10, Mitf и Ltf-1) экспрессированы на более низких уровнях. Меланоцитарные стволовые клетки (МСК) можно впервые обнаружить в области волосяной сумки на поздних стадиях морфогенеза волосяного фолликула, и они, как и стволовые клетки эпителия, находятся в неактивном состоянии.

Сигнальный путь TGF-β играет важную роль в контроле над вхождением МСК в нециклическое (спящее) состояние в процессе морфогенеза волосяного фолликула.

Поддержание популяции МСК во время цикла волосяного фолликула контролируется сигнальными механизмами TGF-β и Notch. Notch-сигнализация, препятствуя апоптозу, играет решающую роль в выживании МСК и незрелых меланобластов. Взаимное влияние сигнального пути TGF-β и Bcl-2 играет ключевую роль в поддержании популяции МСК, а у мышей, нокаутных по Всl-2, наблюдается прогрессирующее поседение полос вследствие деплеуии МСК. Однако дефицит Вс1-2 может компенсироваться избыточной экспрессией SCF, что восполняет утрату МСК в сумке волосяного фолликула у мышей, нокаутных по Всl-2.

Меланогенетически активные меланоциты располагаются в волосяной луковице над дермальным сосочком. Эти клетки синтезируют и транспортируют меланин к кератиноцитам волосяного стержня и экспрессируют полный набор ферментов и других белков, участвующих в биосинтезе мелананина, в том числе тирозиназу Trp1, Trp2 (у мышей) ирМе117 (у человека). Кератиноциты, как клетки-реципиенты пигмента, продуцируют Foxnl и его мишень Fgf2 для собственной идентификации в качестве целей для транспортировки пигмента.

в) Изменения в меланоцитах в зависимости от цикла роста волос. Меланоциты волосяного фолликула подвергаются значительному ремоделированию во время цикла роста волос. В телогене меланоциты волосяного фолликула находятся в волосяной сумке, вторичном волосяном зародыше и соединительной ткани. У человека меланоциты в фолликуле телогенового волоса не экспрессируют Trp1 (тирозиназу) и не пролифелируют. Меланоциты можно визуализировать по экспрессии рМе117. Некоторые из этих клеток экспрессируют также c-kit-peцептор, другие остаются c-Kit-отрицательными и представляют собой меланоцитарные стволовые клетки (МСК). Сигнальный путь TGF-β активируется в МСК, когда во время волосяного цикла эти клетки повторно входят в неактивное, нециклическое состояние, и для выживания клеток в этом процессе требуется Всl2.

Во время ранней стадии анагена меланоциты пролифелируют, дифференцируются и мигрируют в волосяном фолликуле синхронно с регенерацией фолликулярной луковицы. Пролиферативная активность меланоцитов волосяного фолликула максимально выражена во время ранней и средней стадии анагена, и их переход к меланогенной компетенции сопровождается появлением Trp1 и тирозиназных белков.

Однако этот процесс строго контролируется, и Notch-сигнализация необходима для предотвращения дифференцировки меланобластов в производящие пигмент меланоциты перед тем, как они достигнут волосяной луковицы, а также для их соответствующего расположения в волосяном матриксе.

Так же как при эмбриональном и раннем постнатальном развитии, важную роль в репопуляции луковицы вырабатывающими пигмент меланоцитами, играет сигнальный механизм SCF/c-kit. C-kit экспрессирован на пролифелирующих, дифференцирующихся и меланогенетически активных меланоцитах, в то время как избыточная экспрессия SCF в эпидермисе трансгенных мышей значительно увеличивает количество меланоцитов в волосяных фолликулах и их пролиферативную активность. Аналогично, назначение антитела АСК 45, блокирующего c-kit-сигнализацию, резко уменьшает количество меланоцитов в фолликулах анагеновых волос, что приводит к их депигментации. Однако в следующем волосяном цикле у животных, ранее получавших блокирующее антитело, вырастают полностью пигментированные волосы с нормальным количеством и распределением меланоцитов, следовательно, МСК не зависят от механизма SCF/c-kit.

В фазе катагена меланогенная активность фолликулярных меланоцитов резко падает. Данные иммуногистохимических исследований и электронной микроскопии показывают, что одни из производящих пигмент меланоцитов, расположенных над фолликулярным сосочком, подвергаются апоптозу, в то время как другие опускаются в дермальный сосочек фолликула и мигрируют в дерму.

г) Молекулярный контроль цвета волос. Фолликулярные меланоциты синтезируют пигмент посредством каскада ферментных преобразований фенилаланина или тирозина в коричнево-черный эумеланин или желтый феомеланин, что требует наличие меланогенных ферментов (тирозиназы, Trp 1/2, γ-глютамилтранспептидазы, пероксидазы) и важных кофакторов, таких как 6-тетрагидробиоптерин. Баланс между синтезом черного и желтого пигментов (эумеланина и феомеланина соответственно) регулируется сигнализацией через рецептор меланокортинатипа 1 (МС-1R),роль которого в контроле цвета волос установлена уже достаточно давно.

После связывания с MC-1R а меланоцитостимулирующий гормон (а-МСГ) активирует аденилилциклазу, что приводит к повышению внутриклекточных уровней циклической аденозинмонофосфатазы. Это усиливает транскрипционную активность Mitf, который стимулирует синтез меланогенных ферментов (тирозиназы, Trp 1/2), участвующих в образовании эумеланина. Синтез феомеланина в меланоцитах волосяных фолликулов мыши происходит, когда сигнализация MC-1R подавляется сигнальным белком агути (ASP), который конкурирует с а-МСГ в процессе связывания с MC-1R. У мыши экспрессия ASP положительно регулируется BMP-сигнализацией, и у трансгенных мышей с избыточной экспрессией ноггина, антагониста BMP, волосы темнеют. Хотя ASP экспрессирован в коже человека, его роль в пигментации волос у людей остается неясной.

Последние полученные данные свидетельствуют также о наличии полностью функциональной системы «проопиомеланокортин/MC-1R» в волосяных фолликулах человека: МС-1R экспрессируется меланоцитами волосяного фолликула, в то время как его лиганд а-МСГ и адренокортикотропный гормон способны ускорять пролиферацию, дендритность и меланогенез. Подобные эффекты наблюдаются и у другого проопиомеланокортинового пептида — β-эндорфина, взаимодействующего с μ-опиатными рецептором, который экспрессирован меланоцитами волосяного фолликула. Однако сигнализация через μ-опиатный рецептор регулирует пигментацию волос путем модуляции активности протеинкиназы С-β, известного позитивного регулятора меланогенеза.

Фолликулярные меланоциты весьма чувствительны к процессу старения, что приводит к их преждевременной утрате и поседению волос. В отличие от нормально пигментированных волосяных фолликулов, в луковицах седых волос выявляется меньшее количество меланоцитов, однако эти меланоциты продолжают экспрессировать тирозиназу, синтезировать и транспортировать меланин в кератиноциты. Кроме того, в производящих седые волосы фолликулах популяция меланоген-неактивных меланоцитов (меланобластов, в том числе стволовых клеток) в наружном корневом влагалище существенно меньше, чем у пигментированных фолликулов (Commo и соавт.).

Факт повреждения МСК в волосяных фолликулах, воспроизводящих седые волосы, был подтвержден у мышей при применении ионизирующего облучения, которое инициировало преждевременную дифференцировку МСК в волосяной сумке в зрелые, вырабатывающие пигмент меланоциты с последующей их деплецией и необратимым поседением. Дефицит ATM-киназы, центрального трансдуктора ответа на повреждение ДНК, активизирует эктопическую дифференциацию МСК, что указывает на его роль в защите МСК от преждевременной дифференцировки.

Однако в поседении волос участвует также H2O2-индуцируемое оксидативное повреждение всего волосяного фолликула, в том числе волосяного стержня, которое влияет не только на одни фолликулярные меланоциты; следовательно, накопление перекиси водорода, как в кератиноцитах, так и в меланоцитах, является одним из решающих факторов, лежащих в основе биохимических изменений в пигментном аппарате фолликулов седеющих волос.

д) Резюме. Волосяной фолликул формируется в результате комплексного взаимодействия сигналов между эпителием или мезенхимой. Природа этих сигналов только начинает проясняться, причем в формировании волосяного фолликула участвуют несколько молекулярных механизмов, важных для процесса развития. Продуктом этих процессов является миниатюрный орган с характерными вертикальным и концентрическим отделами. Для постоянной регенерации системы этого органа важны как эпителиальные, так и меланоцитарные стволовые клетки фолликула.

Пигментация волосяного фолликула
Ремоделирование пигментного аппарата фолликула в зависимости от волосяного цикла.
А. На схеме показана локализация характерных субпопуяций меланоцитов волосяного фолликула в анагене.
Б. Изменение волосяных фолликулов в анагене. Экспрессия указанных меланогенных маркеров и рецепторов факторов роста основана на данных, полученных при изучении волосяных фолликулов мыши.
Обратите внимание на то, что меланоциты фолликула человека не экспрессируют родственный тирозиназе белок 2 (Trp2), c-kit = онкоген c-kit.
Морфология волосяного фолликула в разные фазы роста
Морфология волосяного фолликула в разные фазы роста
Морфология и флуоресцентная микроскопия волосяного фолликула человека на различных стадиях цикла роста волос.
А-Г. Морфология волосяного фолликула человека в фазу телогена (А), раннюю стадию анагена (Б) и раннюю и позднюю стадии катагена (В, Г).
Д. Иммунофлюоресцентная визуализация меланоцитов (стрелки) в волосяной луковице фолликула в поздней стадии анагена с применением антимеланомного антигена, распознаваемого антителом Т-клеток.
Е. Иммунофлюоресценция: пролиферативный маркер Ki-67 (стрелки) и апоптотический TUNEL+клетки (маркеры) в волосяном фолликуле на ранней стадии катагена. FP = фолликулярный сосочек; НМ = волосяная матрица.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Оглавление темы "Анатомия и физиология волос.":
  1. Эмбриология волос и ее регуляция
  2. Типы волос и их характеристика
  3. Структура и анатомия волос. Типы кератина в волосяном фолликуле
  4. Стадии роста волоса. Цикл волосяного фолликула
  5. Механизм пигментации волос. Регуляция цвета волос
Материалы подготовлены и размещены для образовательных целей медицинских работников.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы и замечания просим присылать на адрес admin@medicalplanet.su
По адресу выше мы также оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.