Генетика аутоиммунных заболеваний и их наследование

Механизмы аутоиммунных заболеваний - краткий обзор:
- Аутоиммунные заболевания — относительно частые расстройства, и могут классифицироваться на органоспецифичные и системные на основании аутоантигенов, на которые направлены иммунные клетки.
- Несмотря на то что этиология этих заболеваний до сих пор не выяснена окончательно, их рассматривают в контексте нарушения иммунной толерантности к собственным антигенам.
- Механизмы исчезновения иммунной толерантности к аутоантигенам, как генетические, так и обусловленные факторами внешней среды, по-видимому, разнообразны, что приводит к нерегулируемой иммунной активации против аутоантигенов и последующему разрушению тканей.
- При аутоиммунных заболеваниях Т- и В-лимфоциты распознают аутоантигены и преобладают в фенотипе, однако на различных стадиях от инициации аутоиммунного ответа до разрушения тканей задействованы другие иммунные компоненты, в том числе антиген-презентирующие клетки и комплемент.

Аутоиммунные заболевания, в том числе ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) — относительно частые расстройства. Этиология этих заболеваний до настоящего времени неясна, однако они развиваются на фоне нарушения иммунной толерантности к собственным антигенам. Механизмы исчезновения иммунной толерантности к собственным антигенам, по-видимому, многофакторные, в том числе генетические и средовые, которые действуют совместно и вызывают отличительные признаки заболевания: нерегулируемую иммунную активацию против аутоантигенов и последующее разрушение тканей.

Иммунная активация против аутоантигенов клинически проявляется присутствием антител и аутореактивных Т-клеток. В зависимости от аутоантигенов-мишеней аутоиммунные заболевания можно классифицировать на органспецифичные и системные аутоиммунные процессы.

Например, болезнь Грейвса с аутоантителами к рецептору тиреотропного гормона — типичный пример орган-специфичного аутоиммунного заболевания, как и сахарный диабет (СД) 1 типа с аутоантителами и аутореактивными Т-клетками против компонентов β-клеток поджелудочной железы, тогда как СКВ с характерными аутоантителами к повсеместно распространенным ядерным антигенам — хороший пример системного аутоиммунного заболевания. Несмотря на то что при аутоиммунных процессах в фенотипе преобладают адаптивные иммунные клетки, а именно В-и Т-лимфоциты, распознающие аутоантигены, на различных стадиях от инициации аутоиммунного ответа до разрушения тканей участвуют другие иммунные компоненты, в том числе антиген-презентирующие клетки (АПК) и комплемент.

В статьях на сайте, уделяя особое внимание последним исследованиям, будет обсуждаться влияние этих компонентов на развитие аутоиммунных заболеваний.

Развитие системного аутоиммунного заболевания
Механизмы развития системного аутоиммунного заболевания.
На рисунке показаны потенциальные механизмы инициации системных аутоиммунных заболеваний, в данном случае системной красной волчанки,
в том числе генетические и внешние факторы, которые действуют согласованно, нарушая иммунную толерантность к аутоантигенам.
В последующем наблюдаются нерегулируемая иммунная активация и повреждение тканей, что ведет к развитию аутоиммунного заболевания с аутореактивными Т-лимфоцитами и аутоантителами.
AIRE — autoimmune regulator (аутоиммунный регулятор); CTLA-4 — cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4; FcgR — рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулина G; ГКГ—главный комплекс гистосовместимости; PD-1 — programmed cell death 1 (ген программируемой смерти клетки-1); РТ-PN22 — proteintyrosinephosphatase 22 (протеинтирозин-фосфатаза 22).

а) Аутоиммунные заболевания полигенны. Аутоиммунные заболевания полигенны и задействуют как гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), так и не относящиеся к нему гены. Тем не менее конкордантность аутоиммунных заболеваний у монозиготных близнецов составляет не 100%, а от 10 до 50%, в том числе для РА и СКВ, что свидетельствует о значимой роли негенетических факторов.

При этом генетическое влияние выражено. Вклад аллелей ГКГ в развитие аутоиммунного процесса известен уже 30 лет. У некоторых пациентов с РА наблюдается повышенная частота встречаемости лейкоцитарного антигена человека HLA-DR4. При помощи более сложных молекулярных методов была типирована последовательность локусов аллелей, кодирующих HLA, и было показано, что ген HLA-DRB1 высоко полиморфен, и этот полиморфизм может влиять на связывание пептидов с молекулами HLA и контакты между Т-клеточным рецептором (TCR) и молекулой HLA.

Таким образом, связь между аутоиммунными заболеваниями и определенными молекулами HLA можно объяснить при помощи модели, в которой подверженность заболеванию определяется различием в способности аллелей HLA презентировать аутоантигенные пептиды аутореактивным Т-лимфоцитам. Тем не менее, генетический вклад ГКГ в предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний более значителен. Это утверждение иллюстрирует последнее исследование генотипирования панелей 1472 одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) на протяжении 3,44 мегабаз (Mb) хорошо известного участка ГКГ в 10576 образцах ДНК пациентов с аутоиммунными заболеваниями, а именно СКВ, РА, рассеянным склерозом, и в группе контроля.

Результаты исследования показали наличие множественных аллелей риска в участках ГКГ I, II и III классов при вышеперечисленных аутоиммунных заболеваниях.

б) Связь с аутоиммунными заболеваниями генов, не относящихся к главному комплексу гистосовместимости. В настоящее время с помощью полногеномного сканирования (GWA), мощного инструмента определения новых генов, участвующих в аутоиммунитете, точно установлена связь между генами, не относящимися к ГКГ, и аутоиммунными заболеваниями. Это гены, участвующие в устранении аутоантигенов, апоптозе, клеточных сигналах, продукции цитокинов и экспрессии ко-стимулирующих молекул. Например, для нормального устранения иммунных комплексов требуются компоненты комплемента, и при СКВ с отложениями иммунных комплексов в пораженных органах, например почках, повышена частота гомозиготного дефекта С4.

в) Аутоиммунные регуляторы. Не так давно, в качестве гена-кандидата, ответственного за развитие аутоиммунных заболеваний, был определен ген, называемый «аутоиммунный регулятор» (AIRE). AIRE-фактор транскрипции, который регулирует эктопическую экспрессию белков, в норме экспрессируемых в периферических тканях, тимусе, обеспечивая экспрессию этих белков в тимусе и последующую негативную селекцию аутореактивных тимоцитов перед их миграцией как зрелых Т-клеток во вторичные лимфоидные органы, в частности, селезенку и лимфоузлы. Нарушение тимической экспрессии AIRE может вести к повышенному образованию аутореактивных Т-лимфоцитов по причине нарушения их негативной селекции.

В действительности, при мутациях гена AIRE развивается синдром, называемый аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-синдром эктодермальной дистрофии, или аутоиммунный полигландулярный синдром I (APS-1), который характеризуется хроническим кандидозом, гипопаратиреозом и болезнью Аддисона. Помимо этого, при данном состоянии часто наблюдаются другие орган-специфические аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет первого типа (СД 1), аутоиммунные заболевания щитовидной железы, недостаточность гонад, витилиго, гнездная алопеция, дистрофия ногтей и эмали зубов, а также пернициозная анемия.

г) Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4. У носителей определенного варианта генов, влияющих на активацию Т-лимфоцитов, выявляется повышенная частота аутоиммунных заболеваний. Эти гены — цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4 (CTLA-4) и ген белковой тирозинфосфатазы 22 (PTPN22). CTLA-4 — основная иммунорегуляторная молекула, подавляющая активацию Т-лимфоцитов. Она экспрессируется на Т-лимфоцитах при стимуляции TCR антигеном на антиген-презентирующих клетках (АПК) и конкурирует с CD28 — молекулой положительной ко-стимуляции также на Т-лимфоцитах за связывание с CD80 и CD86, которые экспрессируются на АПК. В отличие от связывания CD80 и CD86 с CD28, взаимодействие этих молекул с CTLA-4 ингибирует активацию Т-лимфоцитов.

Была показана связь СКВ и РА с полиморфизмом одного нуклеотида (SNP) в промоторе и кодирующем участке CTLA-4. Эти сайты полиморфизма — позиция -1722 промотора CTLA-4 и позиция +49 экзона-1, однако функциональные последствия этих генных полиморфизмов в настоящее время неизвестны.

Полиморфизмы CTLA-4 также связаны с аутоиммунными эндокринопатиями: например, при SNP в CTLA-4CT60 G/G наблюдается снижение содержания продукта альтернативного сплайсинга CTLA-4 — растворимой формы CTLA-4, что связано с повышенной склонностью к болезни Грейвса, аутоиммунному гипотиреозу и СД1. Этот факт свидетельствует о возможной функциональной роли полиморфизмов CTLA-4 при аутоиммунных заболеваниях.

д) Ген программируемой смерти клетки 1. Так же как CTLA-4, белок программируемой смерти клетки 1 (PD-1) экспрессируется на Т-лимфоцитах и при активации обеспечивает ингибирующий сигнал. Эта молекула также экспрессируется на других иммунных клетках, в том числе В-лимфоцитах и миелоидных клетках. PD-1 кодируется геном PDCD1 и SNP в четвертом интроне связан с аутоиммунными заболеваниями, в том числе СКВ и РА. Интересно, что этот связанный с заболеваниями SNP нарушает связывание гематопоэтического фактора транскрипции 1 (RUNX1), что предположительно ведет к нарушению экспрессии гена PDCD1 и впоследствии к неконтролируемой активации Т-лимфоцитов. Связь генетических полиморфизмов CTLA-4 и PD-1 — молекул, регулирующих активацию Т-лимфоцитов, с аутоиммунными заболеваниями подтверждает мнение о том, что критическая точка для развития аутоиммунитета — регуляция активации Т-лимфоцитов этими ко-стимулирующими молекулами.

е) Белковая тирозинфосфатаза 22. Ген, кодирующий белковую тирозинфосфатазу 22 (PTPN22) — еще один недавно обнаруженный ген, связанный с аутоиммунными заболеваниями. Было обнаружено, что вариант гена PTPN22 с триптофаном в кодоне 620 (620W) вместо аргинина (дикий тип) связан с повышенным риском РА, СКВ, СД 1 и болезнью Грейвса. По-видимому, данная мутация имеет функциональные последствия, поскольку ген PTPN22 кодирует лимфоидную тирозинфосфатазу, которая модулирует активацию Lck и других киназ, участвующих в TCR сигнальном пути.

В действительности, аллель 620WPTPN22, по-видимому, может усиливать ингибирование активации TCR, уменьшая активацию Lck. Таким образом, еще необходимо выяснить, как данный аллель способствует развитию аутоиммунитета.

ж) Сигнальный путь рецептор фактора некроза опухоли. В последнее время установлено, что множество генов, кодирующих молекулы, участвующие в сигнальном пути рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО) имеют отношение к аутоиммунитету. Среди них лучше всего изучен TNFAIP3, кодирующий индуцируемый белок ФНО А20, который является отрицательным регулятором индуцируемых ФНО NF-kB сигнальных путей. Ген, кодирующий белок 1, взаимодействующий с TNFAIP3 (TNIP1), ассоциирован с псориазом и СКВ. Также сообщалось о связи гена TRAF1 (фактор 1, ассоциированный с рецептором ФНО) с РА.

з) Рецепторы цитокинов. Полиморфизм некоторых рецепторов цитокинов связан с аутоиммунитетом. Рецепторный комплекс ИЛ-23 состоит из ИЛ-23R и ИЛ-12Rβ1, последний, в свою очередь, состоит из ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-12Rβ2 субъединиц. Ген рецептора ИЛ-23R ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника и псориазом. Этот факт представляет интерес, учитывая, что ИЛ-23 вовлечен в регуляцию созревания Т-хелперов 17 (Тh17), которые продуцируют активные провоспалительные цитокины ИЛ 17. Более того, ИЛ-17 обнаруживается в очагах псориаза на коже. Таким же образом обнаружено, что ген ИЛ 12В, кодирующий ИЛ-12 (р40 субъединица ИЛ-12), связан с псориазом.

и) Рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G. Помимо генов, экспрессируемых Т-лимфоцитами, с аутоиммунитетом, по-видимому, связаны гены, задействованные в гуморальном иммунном ответе. Рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G (IgG) (FcgyR: FC-GRIA, FCGRIB, FCGRIC, FCGRIIA, FCGRIIB, FCGRIIC, FC-GRIIIA, и FCGRIIIB. Связывание всех рецепторов Fcg R, за исключением FcRIIb, c IgG вызывает широкий спектр активирующих клеточных ответов, в том числе фагоцитоз, цитолиз, продукцию цитокинов и дегрануляцию, что ведет к воспалению. Напротив, Fcg Rllb в норме служит ингибирующим рецептором, который подавляет эффекторную функцию клеток. Сообщают о повышенной частоте некоторых вариантов генов FCGR у людей с аутоиммунными заболеваниями, в том числе СКВ и РА. Fcg Rlla с аргинином является фактором предрасположенности к СКВ в некоторых этнических группах.

Сходным образом, вариант Fcg RIIa с фенилаланином в положении 158 может быть фактором предрасположенности к СКВ и РА. Помимо этого, при СКВ обнаружены генетические полиморфизмы ингибирующего Fcg RIIb. Наиболее известный из подобных полиморфизмов — замена изолейцина в положении 232 (187 от N-конца зрелого белка) на треонин. Указанный генотип чаще всего обнаруживается у пациентов с СКВ. Биологическое влияние этого изменения на развитие СКВ неясно, однако при волчанке у мышей ингибирующее действие рецепторов Fcg R необходимо для подавления аутоиммунитета.

В целом генетические исследования генов как относящихся, так и не относящихся к ГКГ подтверждает, что у некоторых пациентов с аутоиммунными заболеваниями повышен генетический риск развития аутоиммунных расстройств в результате генетических изменений, нарушающих функции иммунных клеток. Тем не менее эти изменения не всегда наблюдаются у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, и в генетической предрасположенности часто встречаются этнические различия. Эти факты указывают на то, что аутоиммунные заболевания полигенны, и в их развитии участвуют факторы окружающей среды.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Толерантность при аутоиммунных заболеваниях"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.2.2019

Ваши замечания и вопросы: