Болезни с сухожильными ксантомами: семейная гиперхолестеринемия, дисбеталипопротеинемия

Сухожильные ксантомы обычно связаны со значительным повышением уровня либо холестерина ЛНП (>300 мг/дл), либо фитостеролов (β-ситостерол и кампестерол) или холестанола в составе ЛНП.

а) Семейная гиперхолестеринемия - краткий обзор:
- Такой тип гиперлипидемии вызывает гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, либо измененный аполипопротеин-В100.
- Тяжелая гиперхолестеринемия может сопутствовать сухожильным или туберозным ксантомам.
- Обычно лечится статинами.
- Значительный риск атеросклероза коронарных артерий.

Примерно у 1 из 500 человек в общей популяции и примерно в 1% семей с ранним развитием ИБС (возраст < 60 лет) имеется гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеинемия II типа), вызванная замедленным катаболизмом ЛНП, обусловленным патологией в генах рецепторов ЛНП или апоВ. Эти пациенты могут иметь старческую дугу на роговице, сухожильные ксантомы ахиллова сухожилия и области кистей, а также ксантелазмы благодаря отложению холестерина.

Гомозиготы также имеют риск развития туберозно-эруптивных ксантомных бляшек (на конечностях, ягодицах и кистях). Интертригинозные ксантомы (в области опрелостей) встречаются редко, и обычно обусловлены этим состоянием. Уровень расположения и роста ксантом связан с длительностью и тяжестью подъема уровня ЛНП, и может значительно уменьшиться со временем при еженедельном аферезе ЛНП. У гетерозигот с таким заболеванием обычно имеется избыточный уровень холестерина ЛНП > 300 мг/дл, тогда как у гомозигот часто выявляют более 600 мг/дл. Уровень триглицеридов и ЛВП обычно в норме.

Гомозитоты при отсутствии лечения имеют высокий риск развития ИБС и стеноза аорты до достижения 20-летнего возраста. Оптимальным лечением у гомозигот является аферез ЛНП, а также лечение эзетимибом и высокими дозами статинов. Для гетерозигот обычно эффективным является назначение комбинации статинов и эзетимиба. Поддержание уровня холестерина ЛНП ниже 130 мг/дл предотвратит развитие ксантом у таких пациентов или вызовет их регрессию. В настоящее время следует отметить, что у многих пациентов с семейной гиперлипидемией практически никогда не развиваются ксантомы благодаря возможностям эффективного лечения статинами.

1. Фитостеролемия. Пациенты с редко встречающимися дефектами в белках-транспортерах ABCG5 и ABCG8 имеют значительно повышенные уровни растительных, или фито-стеролов в плазме (а именно: β-ситостерола и кампестерола), у них развиваются сухожильные и туберозные ксантомы и преждевременная ИБС. В норме эти стеролы очень эффективно экскретируются обратно в просвет кишечника с помощью кишечных транспортеров ABCG5 и ABCG8. Тем не менее, у этих пациентов дефекты в этих белках приводят к накоплению стеролов в клетках кишечника и их секреции в плазму в составе хиломикронов. Точный диагноз у таких пациентов определяется при измерении стеролов плазмы с помощью метода газовой хроматографии, со значительно повышенными уровнями β-ситостерола и кампестерола.

У таких пациентов повышен риск развития ИБС, и наиболее эффективным лечением для них является эзетимиб, который понижает уровень фитостеролов на 50% и останавливает рост ксантом.

2. Церебросухожильный ксантоматоз. Существует группа пациентов с редким видом заболевания — церебросухожильным ксантоматозом, при котором холестерин откладывается в сухожилиях и нервной ткани головного мозга, несмотря на небольшой подъем уровня холестерина плазмы. У таких пациентов повышен риск тяжелых неврологических нарушений, включая мозжечковую атаксию и деменцию. У них невозможно превращение холестерина в хенодезоксихолевую кислоту — одну из главных желчных кислот, в связи с патологией в гене стерол-27-гидроксилазы.

Несмотря на это, у пациентов синтезируется избыточное количество холестанола, физиологического стерола, наблюдаемого в меньшей концентрации, чем холестерин. Диагноз определяют по обнаружению значительно повышенного уровня холестанола плазмы, измеренного с помощью метода газовой хроматографии. Препаратом выбора является пероральный прием хенодезоксихолевой кислоты трижды в день по 250 мг, что предотвращает развитие тяжелого неврологического дефицита, а также останавливает рост ксантом.

3. Тубоэруптивные, ладонные и плоские ксантомы. Тубоэруптивные и ладонные ксантомы наблюдаются у пациентов со значительным подъемом уровня холестерина и триглицеридов плазмы или сыворотки в результате повышения остаточных липопротеинов кишечника и печени (дисбеталипопротеинемия). Очень редко тубоэруптивные ладонные и плоские ксантомы наблюдаются при тяжелой недостаточности ЛВП (уровень холестерина ЛВП < 10 мг/дл) или у пациентов с моноклональными гаммопатиями, множественной миеломой.

Туберкуло-эруптивные ксантомы
Туберкуло-эруптивные ксантомы.
У этого 10-летнего мальчика с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии имеются туберкуло-эруптивные ксантомы на кистях (А, Б), локтях (В, Г) и коленях (Д, Е).
Через год после начала афереза ЛПНП в этих областях отмечен значительный регресс ксантом (Г, Д, Е)

б) Дисбеталипопротеинемии - краткий обзор:
- Определяется по накоплению остаточных хиломикронов и остаточных липопротеинов очень низкой плотности.
- Ладонная полосовидная ксантома является характерным кожным проявлением.
- Также могут появляться и туберозные ксантомы.
- Лечение: фибраты, никотиновая кислота или статины.

Пациенты с дисбеталипопротеинемией (также называемой гиполипопротеинемия II типа, или гиперлипидемия III типа по Фредериксону) имеют повышение общего холестерина плазмы и триглицеридов, которые находятся в пределах 250-500 мг/дл. У них холестерин не из ЛВП (общий холестерин — холестерин ЛВП) и холестерин остаточных липопротеинов значительно повышены (>200 и > 100 мг/дл соответственно), уровень холестерина ЛНП обычно понижен, и холестерин ЛВП обычно относительно нормальный. У таких пациентов во взрослом возрасте обычно наблюдаются тубоэруптивные ксантомы на локтевых суставах, кистях и даже ушных раковинах и ладонях. У них также развивается ранняя ИБС, другие сосудистые заболевания, подагра и диабет.

Обычно они имеют генотип апоЕ 2/2, но иногда могут иметь недостаточность апоЕ (неопределяемый плазменный апоЕ) или недостаточность печеночной липазы. Дефицит апоЕ может привести к грубому нарушению клиренса и хиломикронов, и остаточных ЛОНП из плазмы. При недостаточности апоЕ уровень холестерина ЛВП может быть повышен. Тубоэруптивные и ладонные ксантомы у гомозиготных пациентов с дисбеталипопротеинемией или гиперлипопротеинемией III типа на фоне семейного дефицита апоЕ с неопределяемым уровнем плазменного апоЕ показаны на рисунке ниже. Пациент, изображенный на рисунке, умер в возрасте 59 лет от инсульта. Диагноз у этих пациентов установлен благодаря измерению апоЕ в плазме или сыворотке и/или генотипированию апоЕ в ДНК пациентов. Если апоЕ в наличии и генотип является нормальным (т.е., апоЕ 3/3), пациент может иметь семейный дефицит печеночной липазы, диагностируемый благодаря измерению активности печеночной липазы в гепаринизированной плазме (вводят 100 ЕД/кг гепарина, через 10 минут производят забор крови). Плазма должна быть правильно отделена и заморожена при -80°.

Лечение этих пациентов включает диету с низким содержанием холестерина, насыщенных жиров и сахара, а также ниацин 2 г/день, микронизированный фенофибрат 200 мг/день и/или статины. Лечение зачастую может привести к полному регрессу ксантом. У этих пациентов также наблюдается повышенный риск развития диабета, подагры и ранней ИБС.

Значительный дефицит ЛВП. При различных семейных гомозиготных формах дефицита ЛВП (холестерин ЛВП < 10 мг/дл), таких как дефицит апоА-I/С-III/A-IV, дефицит апоА-I/C-III или дефицит апоА-1, в плазме уровень апоА-I можно не обнаружить. У таких пациентов обычно нормальный уровень холестерина ЛНП и нормальный, либо пониженный, уровень триглицеридов, и часто развивается ранняя ИБС в возрасте 30 лет.

Причиной заболевания является невозможность синтеза апоА-I, главного белка ЛВП. Плоские ксантомы обнаруживались при гомозиготной форме дефицита апоА-I/C-I, крупные туберозно-эруптивные и плоские ксантомы, содержащие нагруженные липидами макрофаги, были отмечены при гомозиготной форме дефицита апоА-I, наряду с ладонными и плоскими ксантомами. У таких пациентов зачастую имеется также помутнение роговицы при исследовании глаз с помощью щелевой лампы. Лечение включает в себя воздействие на другие факторы риска ИБС (холестерин ЛНП < 70 мг/дл, триглицериды < 150 мг/дл, отказ от курения, поддержание систолического артериального давления <130 мм рт.ст., гликозилированный гемоглобин < 7,0%), поскольку поднять уровень холестерина ЛВП без методов генной терапии невозможно, а они пока недоступны.

Значительный дефицит ЛВП
Выраженный дефицит ЛПВП.
У этого 39-летнего мужчины с дефицитом апоА-I имеются туберкуло-эруптивные ксантомы на ягодицах и пояснице (А), а также пожелтение складок на ладонях и запястьях (Б).

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Ксантомы при системных заболеваниях"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.12.2018

Ваши замечания и вопросы: