Механизм развития (патогенез) хронического панкреатита

Механизм развития (патогенез) хронического панкреатита

Хронический панкреатит — это воспалительное заболевание поджелудочной железы, сопровождающееся необратимым разрушением ее экзокринной части, фиброзом и разрушением эндокринной части поджелудочной железы на поздней стадии заболевания.

Хронический панкреатит может проявляться повторяющимися приступами острого панкреатита, но основным отличием хронического панкреатита является необратимое нарушение функции поджелудочной железы. Частота хронического панкреатита варьирует от 0,04 до 5%. Причины острого и хронического панкреатита практически идентичны, но самой частой причиной хронического панкреатита является длительное злоупотребление алкоголем. Заболевание чаще наблюдают у мужчин среднего возраста.

Реже хронический панкреатит вызывают:

- длительная обструкция протока поджелудочной железы, обусловленная псевдокистой, камнями, опухолями, травмой или разделенной поджелудочной железой. При этом часто отмечают расширение панкреатического протока;

- тропический панкреатит. Заболевание наблюдается у жителей Африки и Азии и практически не описано. В некоторых случаях причиной являются наследственные нарушения;

- наследственный панкреатит, развитие которого связано с зародышевой мутацией гена PRSS1 или SPINK1. Может быть как острым, так и хроническим;

- мутация гена CFTR. Развитие кистозного фиброза связано с наличием двухаллельной наследственной мутации гена CFTR. Мутации этого гена уменьшают секрецию бикарбонатов клетками протоков поджелудочной железы, что способствует образованию белковых пробок и развитию хронического панкреатита. Мутации гена CFTR выявляют у 25-30% пациентов с идиопатическим панкреатитом, т.е. в 5 раз чаще, чем в общей популяции.

У 40% пациентов с хроническим панкреатитом не удается выявить предрасполагающие факторы, однако, как и при остром панкреатите, все большее число таких «идиопатических» случаев связано с наследственными мутациями панкреатит-ассоциированных генов.

а) Патогенез. Патогенез хронического панкреатита до конца не ясен. Практически у всех лиц с повторяющимися приступами острого панкреатита в дальнейшем развивается хронический панкреатит. Это позволяет предположить, что острый панкреатит запускает процесс перилобулярного фиброза и деформации протока, а также нарушает процесс секреции панкреатического сока. Со временем, после многократных приступов, это может привести к утрате паренхимы поджелудочной железы и фиброзу. Предположительно в развитие хронического панкреатита вносят свой вклад следующие факторы:

1. Обструкция протоков камнями и белковыми пробками. Считают, что некоторые факторы, приводящие к развитию хронического панкреатита, способны повышать концентрацию белка в панкреатическом соке. В результате образуются белковые пробки в просвете протоков. Такие пробки особенно быстро формируются при алкогольном хроническом панкреатите. Белковые пробки могут обызвествляться и формировать камни из осажденного карбоната кальция, которые также закрывают просвет протоков и способствуют прогрессированию хронического панкреатита.

2. Токсины. Токсины, включая алкоголь и его метаболиты, могут оказывать прямое повреждающее действие на ацинарные клетки.

3. Окислительный стресс. Вызванный алкоголем окислительный стресс может приводить к образованию в ацинарных клетках свободных радикалов, усиливающих окисление липидов мембран и активирующих факторы транскрипции, включая АР-1 и NF-кВ, которые, в свою очередь, стимулируют экспрессию хемокинов, рекрутирующих мононуклеарные клетки. Окислительный стресс может индуцировать слияние лизосом и зимогенных гранул, некроз ацинарных клеток, воспаление и фиброз.

При хроническом панкреатите обнаружено большое количество хемокинов, включая IL-8 и моноцитарный хемоаттрактантный белок. Кроме того, TGF-b и PDGF вызывают активацию и пролиферацию периацинарных миофибробластов (звездчатых клеток поджелудочной железы), что приводит к отложению коллагена и в конечном итоге к фиброзу. Хемокины, вырабатываемые при хроническом панкреатите, сходны с таковыми при остром панкреатите, однако профиброгенные хемокины вырабатываются преимущественно при хроническом панкреатите.

Патогенез острого и хронического панкреатитов

Особенности взаимодействий медиаторов при остром и хроническом панкреатите.
При остром панкреатите повреждение ацинарных клеток приводит к высвобождению протеолитических ферментов,
запускающих каскад реакций, запускающих активацию системы коагуляции, острое и хроническое воспаление, повреждение сосудов и отек.
У большинства пациентов после острого повреждения происходит восстановление ацинарных клеток.
При хроническом панкреатите повторяющиеся эпизоды повреждения ацинарных клеток приводят к выработке фиброгенных цитокинов,
таких как трансформирующий фактор роста р (TGF-p) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), что вызывает пролиферацию звездчатых клеток,
выработку коллагена и ремоделирование внеклеточного матрикса (ВКМ).
В итоге это приводит к необратимой утрате ацинарных клеток, фиброзу и недостаточности поджелудочной железы.

б) Морфология. Хронический панкреатит характеризуется фиброзом паренхимы, уменьшением количества и размеров ацинусов с относительно сохранными островками Лангерганса, а также различной степенью расширения панкреатических протоков. Эти изменения обычно сопровождаются хронической воспалительной инфильтрацией вокруг долек и протоков. Междольковые и внутридольковые протоки часто расширены и содержат в своем просвете белковые пробки.

Протоковый эпителий может быть атрофичным или гиперплазированным, иногда онподвергается плоскоклеточной метаплазии, в просвете протоков могут определяться конкременты. Характерным признаком хронического панкреатита является исчезновение ацинусов. Сохранные островки Лангерганса окружены фиброзной тканью, могут сливаться и увеличиваться, но в конечном итоге они тоже исчезают. Макроскопически железа плотная, местами с резко расширенными протоками и видимыми кальцификатами.

Лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит (аутоиммунный панкреатит) — особая форма хронического панкреатита, характеризующаяся наличием перипротоковой смешанно-клеточной воспалительной инфильтрации, венулитов и увеличением количества IgG4-продуцирующих плазматических клеток [40]. Лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит очень важно отличать от клинически схожего рака поджелудочной железы. Лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит хорошо поддается лечению кортикостероидами.

Хронический алкогольный панкреатит:
(А) При малом увеличении видны выраженный фиброз и атрофия с наличием остаточных островков {слева) и протоков (справа) с рассеянными клетками хронического воспаления и ацинарной тканью.
(Б) При большом увеличении виден расширенный проток с густым эозинофильным содержимым.

в) Клинические признаки. Хронический панкреатит имеет разнообразные клинические формы. Он может проявляться повторяющимися приступами боли умеренной интенсивности в области живота, повторяющимися приступами легкой боли или постоянной болью в области живота и спины. Заболевание может протекать бессимптомно до тех пор, пока не разовьются недостаточность поджелудочной железы и сахарный диабет, связанный с разрушением островков Лангерганса.

В ряде случаев на заболевание поджелудочной железы могут указать повторяющиеся эпизоды желтухи и расстройства пищеварения. Приступы могут быть спровоцированы злоупотреблением алкоголем, перееданием (которые увеличивают нагрузку на поджелудочную железу), а также использованием опиатов или других лекарственных средств, повышающих тонус сфинктера Одди.

При диагностике хронического панкреатита клиницист должен быть особенно внимательным. Во время приступов боли в животе могут отмечаться умеренная лихорадка и незначительное или умеренное повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Однако при длительном течении заболевания разрушение ацинарных клеток может препятствовать появлению этого диагностического признака. Обструкцию, обусловленную желчными камнями, можно выявить по наличию желтухи и повышенному уровню щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Очень помогают в диагностике обнаружение кальцификатов в ткани поджелудочной железы с помощью компьютерной томографии или ультразвукового исследования, а также снижение массы тела и гипопротеинемические отеки вследствие нарушения всасывания (мальабсорбции), вызванного недостаточностью поджелудочной железы.

Хронический панкреатит обычно неопасное для жизни состояние, однако прогноз для лиц с длительно текущим заболеванием неблагоприятный. Смертность в течение 20-25 лет достигает 50%. Могут развиться тяжелая недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы и синдром хронической мальабсорбции, а также сахарный диабет.

Основная проблема у некоторых пациентов — выраженный хронический болевой синдром. У 10% пациентов формируются псевдокисты поджелудочной железы. У лиц с наследственным панкреатитом риск развития рака поджелудочной железы составляет 40%, но риск малигнизации при других формах хронического панкреатита неизвестен.

Компьютерная томография: срез при кальцинозном панкреатите, поражающем головку железы

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) кисты поджелудочной железы"

Оглавление темы "Патогенез болезней ЖКТ":