Механизм развития (патогенез) прогрессирования гломерулонефрита

Механизм развития (патогенез) прогрессирования гломерулонефрита

Итак, в предыдущей статье мы рассмотрели иммунные механизмы и медиаторы повреждений клубочков. Исход этих повреждений зависит от ряда факторов: тяжести повреждения, природы и персистенции антигена, иммунного статуса, возраста и генетической предрасположенности.

Давно известно, что при снижении СКФ до 30-50% нормы заболевание прогрессирует с относительно постоянной скоростью до терминальной стадии хронической болезни почек независимо от причины и активности болезни. Вторичные факторы, которые влияют на прогрессирование болезни почек, имеют большое клиническое значение, т.к. терапевтическое воздействие на эти факторы может отсрочить или даже исключить необходимость диализа и трансплантации почек.

Двумя важнейшими гистологическими процессами, характеризующими прогрессирование болезни почек, являются фокальный сегментарный гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз. Рассмотрим их по отдельности.

Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), ассоциированный с атрофией паренхимы.
Компенсаторная гипертрофия клубочков и внутриклубочковая гипертензия, как и системная гипертензия,
приводят к повреждению эпителия и эндотелия, вызывая протеинурию.
Реактивные изменения мезангия — пролиферация мезангиальных клеток,
накопление внеклеточного матрикса (ВКМ) — и внутриклубочковая коагуляция приводят к гломерулосклерозу,
что проявляется дальнейшим ухудшением функции почки и прогрессированием гломерулосклероза.

а) Фокальный сегментарный гломерулосклероз. У больных с этим вторичным поражением почек развивается протеинурия, даже если первичная патология не сопровождалась повреждением клубочков. Считается, что гломерулосклероз — это процесс адаптации при болезни почек, происходящий в относительно неизмененных клубочках.

Эта гипотеза была предложена после экспериментов на крысах, подвергнутых субтотальной нефрэктомии. Компенсаторная гипертрофия оставшихся клубочков позволяла какое-то время поддерживать функцию почек, но вскоре развивались протеинурия и сегментарный гломерулосклероз, а в итоге — тотальный гломерулосклероз и уремия. Гипертрофия клубочков приводила к нарушению гемодинамики, включая увеличение кровотока в клубочках, повышение фильтрационного и транскапиллярного давления (внутриклубочковую гипертензию), и развитию системной гипертензии. Последовательность событий, приводящих к развитию гломерулосклероза, включает повреждение эндотелия и эпителия, повышение проницаемости клубочка для белков и накопление их в мезангии.

Это сопровождается пролиферацией мезангиальных клеток, макрофагальной инфильтрацией, повышением накопления ВКМ, сегментарным и тотальным гломерулосклерозом. На фоне дальнейших компенсаторных изменений уменьшается количество функционирующих нефронов, и возникает порочный круг прогрессирования гломерулосклероза. В индукции гломерулосклероза определенную роль играют большинство медиаторов хронического воспаления и фиброза, особенно TGF-b. В настоящее время наиболее удачный способ предотвращения прогрессирования гломерулосклероза — использование ингибиторов РААС, которые не только снижают внутриклубочковую гипертензию, но и напрямую влияют на механизмы ее развития. Важно отметить, что эти препараты тормозят прогрессирование гломерулосклероза как в эксперименте, так и в клиник.

ФСГС усугубляется неспособностью зрелых подоцитов к пролиферации в ответ на повреждение почечных структур. При тяжелом повреждении происходит утрата этих клеток. Это нарушает способность оставшихся подоцитов поддерживать функцию фильтрационного барьера, т.к. их количество уже не способно покрыть всю площадь ВКМ. Эти процессы способны изменить структуру капиллярной стенки, нарушить фильтрационную функцию клубочка и привести к дилатации петель капилляра из-за перепада давления по разные стороны его стенки. Контакт дилатированной петли капилляра с капсулой клубочка приводит к их сращению и в конечном итоге к склерозу.

б) Тубулоинтерстициальный фиброз. Тубулоинтерстициальные повреждения, проявляющиеся повреждением канальцев и воспалительной инфильтрацией интерстиция, могут сопровождать многие формы острого и хронического гломерулонефрита. Тубулоинтерстициальный фиброз развивается при заболеваниях как иммунной, так и неиммунной природы, например при диабетической нефропатии.

Действительно, снижение функции почек чаще коррелирует с тубулоинтерстициальными повреждениями, чем с гломерулярными. Причиной тубулоинтерстициальных повреждений могут быть ишемия нисходящего отдела нефрона из-за склероза клубочка, острого или хронического воспаления в прилегающем интерстиции, нарушения или прекращения перитубулярного капиллярного кровотока. Современные исследования показали зависимость функции и структуры эпителия канальцев от степени протеинурии.

На основе проведенных экспериментов и исследований in vitro была выдвинута гипотеза, что протеинурия приводит к прямому повреждению эпителия канальцев. Активированные эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии и вырабатывают провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста, способствующие развитию интерстициального фиброза. К белкам, которые могут вызвать прямое повреждение, относят цитокины, компоненты системы комплемента, трансферрин, Ig, метаболиты липидов, окисленные белки плазмы.

В таблице ниже приведены основные клинические и патоморфологические характеристики наиболее распространенных форм первичных болезней почек.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) острого пролиферативного гломерулонефрита"

Оглавление темы "Патогенез болезней почек":