Еще многое неизвестно о причинах и триггерах гломерулопатий, но очевидно, что большинство первичных и многие вторичные гломерулопатий обусловлены иммунными механизмами. Гломерулонефрит в эксперименте легко индуцируется реакцией комплекса антиген-антитело. Кроме того, при гломерулонефритах в большинстве случаев в клубочках выявляют депозиты Ig, часто в сочетании с компонентами системы комплемента. В развитии гломерулонефрита определенную роль могут играть клеточно-опосредованные иммунные реакции в совокупности с механизмами, опосредованными влиянием антител.

Выделяют две формы антитело-опосредованных повреждений клубочка:
(1) повреждения в результате отложений иммунных комплексов in situ;
(2) повреждения, обусловленные отложением в клубочке циркулирующих иммунных комплексов.

Кроме того, в эксперименте показано, что клеточные элементы клубочка могут повреждаться цитотоксическими антителами.

Описанные механизмы патогенеза повреждения почечных клубочков не исключают друг друга, т.е. у человека возможен комбинированный тип повреждений.

а) Гломерулонефрит, обусловленный отложением иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждений иммунные комплексы напрямую реагируют с собственными фиксированными (нерастворимыми) антигенами клубочка или антигенами, «осаждающимися» в клубочках из кровотока. Лучшими экспериментальными моделями заболеваний, вызванных антигломерулярными антителами, являются мембранозная нефропатия и гломерулонефрит, индуцированный антителами к БМК (анти-БМК нефрит).

У человека гломерулонефрит, индуцированный антителами к БМК, и мембранозную нефропатию относят к аутоиммунным заболеваниям, обусловленным выработкой антител к компонентам собственных тканей организма. До сих пор неясно, что является пусковым фактором, поскольку установлены несколько механизмов аутоиммунизации. Некоторые формы аутоиммунных гломерулонефритов воспроизводятся в эксперименте при введении химических веществ (например, хлорида ртути), инфекционных агентов (эндотоксинов) и моделировании болезни «трансплантат против хозяина». В этих ситуациях нарушается функция иммунной системы в результате активации В-клеток и выработки антител, реагирующих с антигенами почки.

б) Антитела к собственным антигенам клубочка. Мембранозная нефропатия. После иммунизации крыс антигеном, содержащимся в препаратах щеточной каемки эпителия проксимальных канальцев нефрона, у этих животных развивается заболевание, называемое нефритом Хейманна, напоминающее мембранозную нефропатию у человека. Мембранозная нефропатия характеризуется наличием множественных электронно-плотных депозитов, состоящих преимущественно из компонентов иммунных комплексов и расположенных субэпителиально вдоль базальной мембраны. При иммунофлуоресцентном исследовании депозиты имеют гранулярное строение, а не линейное.

В настоящее время известно, что заболевание обусловлено формированием антител к антигенным детерминантам, расположенным на базальной поверхности висцеральных эпителиальных клеток, и перекрестной реакцией с антигенами щеточной каемки эпителия проксимальных канальцев (эти антигены использовал Хейманн в своих экспериментах).

Крысиный антиген Хейманна — белок мегалин с молекулярной массой 330 кДа — гомологичен рецептору липопротеинов низкой плотности. Соответствующий антиген, обусловливающий развитие мембранозной нефропатии у человека, еще не идентифицирован. Связывание антител с эпителием гломерулярной мембраны вызывает активацию системы комплемента и накопление на клеточной поверхности агрегатов, из которых в дальнейшем формируются характерные субэпителиальные депозиты.

Гломерулонефрит, индуцированный антителами к базальной мембране клубочка. При этой форме повреждений клубочков антитела образуются к антигенным детерминантам нормальных компонентов БМК. Экспериментальной моделью в этом случае является нефрит Мазуги (нефротоксический нефрит), воспроизводимый на крысах путем введения в почечную ткань кроличьих антител. Введенные антитела связываются по всей длине БМК, формируя диффузные непрерывные линейные депозиты антител, в отличие от гранулярных депозитов, выявляемых при нефрите Хейманна или при формировании депозитов из циркулирующих иммунных комплексов.

В нефрите Мазуги вводимые крысе антитела к БМК — это Ig кролика, чужеродный для организма крысы, что приводит к выработке у крысы соответствующих антител. Крысиные антитела взаимодействуют с депозитами Ig кролика, расположенными на БМК, повреждая клубочек. Часто антитела к компонентам БМК перекрестно реагируют с другими базальными мембранами, особенно альвеол легкого, одновременно поражая почки и легкие (синдром Гудпасчера). При гломерулонефрите, индуцированном антителами к БМК, и синдроме Гудпасчера антитела формируются к домену NC1 а3-цепи коллагена типа IV, необходимому для поддержания супраструктуры БМК.

Частота гломерулонефрита, индуцированного антителами к БМК, составляет менее 5% всех случаев гломеруло-нефритов. Большинство наблюдений гломерулонефрита, индуцированного антителами к БМК, сопровождается выраженным повреждением клубочков с формированием полулуний и БПГН.

- Антитела к «осажденным» антигенам. Антитела могут реагировать с антигенами, в норме не присутствующими в клубочке, но задерживаемыми им. Эта теория получает все больше подтверждений в эксперименте. Такие антигены могут находиться в почке и взаимодействовать со структурами клубочка.

Основными «осажденными» антигенами являются:
(1) положительно заряженные молекулы, связывающиеся с анионными компонентами клубочка;
(2) ДНК, нуклеосомы и другие ядерные белки, которые имеют аффинитет к компонентам БМК;
(3) бактериальные агенты;
(4) крупные комплексы белков (например, агрегаты Ig), которые из-за своего размера откладываются в мезангии;
(5) сами иммунные комплексы с доменами для связывания со свободными антителами, антигенами или компонентами системы комплемента.

Кроме того, существует множество других «осажденных» антигенов, в т.ч. продуктов вирусного, бактериального, паразитарного происхождения и лекарственных веществ. Антитела, связывающиеся с большинством из этих «осажденных» антигенов, индуцируют дискретный характер депозитов Ig, определяемых при иммунофлуоресцентном исследовании как гранулярные и идентичные таковым при нефрите, обусловленном циркулирующими иммунными комплексами.

в) Гломерулонефрит, обусловленный циркулирующими иммунными комплексами. Для этой группы гломерулонефритов характерно повреждение клубочка с отложением в нем циркулирующих иммунных комплексов. При этом антитела не имеют специфических детерминант к компонентам клубочка, а накапливаются в нем из-за своих физико-химических свойств и гемодинамических факторов, специфичных для клубочка.

Патогенез заболеваний, обусловленных иммунными комплексами. В этом разделе мы кратко рассмотрим особенности повреждений клубочков.

Антигены, которые запускают формирование циркулирующих иммунных комплексов, могут быть эндогенными (например, при волчаночном гломерулонефрите) или экзогенными (при гломерулонефрите, развивающемся после некоторых инфекций). К таким антигенам относят компоненты бактерий (как правило, стрептококков), антигены Т. pallidum, Р. falciparum, поверхностные антигены вируса гепатита В, антигены вируса гепатита С и некоторых других вирусов. Кроме того, развитие гломерулонефрита, обусловленного циркулирующими иммунными комплексами, могут вызывать и некоторые опухолевые антигены. Однако во многих случаях провоцирующий антиген остается неизвестным.

Независимо от природы антигена иммунные комплексы формируются в кровотоке, а затем оседают в клубочке, где и вызывают повреждение. Долгое время считали, что повреждение индуцируется и усиливается при связывании компонентов системы комплемента, однако недавние исследования на чистых линиях мышей доказали также участие Fc-рецепторов лейкоцитов и, возможно, клеток почек как активаторов процесса повреждения. Повреждение клубочков обычно сопровождается лейкоцитарной инфильтрацией и пролиферацией мезангиальных и эндотелиальных клеток. При электронной микроскопии иммунные комплексы выявляются как электронно-плотные депозиты в мезангии, между эндотелиальными клетками и БМК (субэндотелиальные депозиты) или между наружной поверхностью БМК и подоцитами (субэпителиальные депозиты). Депозиты могут располагаться сразу в нескольких местах.

При иммунофлуоресцентном исследовании иммунные комплексы выявляются как гранулярные депозиты вдоль БМК, в мезангии или в обоих местах. При накоплении в почке иммунные комплексы могут подвергнуться деградации главным образом нейтрофилами и моноцитами/макрофагами, мезангиальными клетками и эндогенными протеазами, что сопровождается воспалительной реакцией. Такое развитие процесса характерно при небольшом количестве и коротком времени воздействия антигена, что, как правило, наблюдается при постстрептококковом гломерулонефрите. Однако в случае длительной персистенции антигена, например при СКВ или вирусных гепатитах, возможно повторное формирование и отложение иммунных комплексов с последующим повреждением клубочков. Это приводит к развитию хронического мембранозного или мембранопролиферативного гломерулонефрита.

Расположение антигена, антитела или их комплекса в клубочке зависит от нескольких факторов. Крайне важным является заряд и размер молекул антигенов и антител. Положительно заряженные молекулы проходят через БМК, в итоге формирующиеся комплексы располагаются субэпителиально. Отрицательно заряженные иммунные комплексы вымываются из БМК и могут осаждаться субэндотелиально, вызывая заболевание. Нейтрально заряженные молекулы и иммунные комплексы, содержащие их, могут накапливаться в мезангии. Крупные циркулирующие иммунные комплексы обычно не повреждают клубочек, т.к. захватываются фагоцитарной системой и не накапливаются в БМК в достаточном количестве. Локализация депозитов также определяется особенностями гемодинамики в клубочках, функцией мезангия и сохранностью избирательной функции гломерулярного фильтрационного барьера.

Перечисленные факторы могут лежать в основе разных форм гломерулонефритов. Различная локализация иммунных комплексов в клубочке — ключевой фактор реакции клубочка на повреждение и возникающих при этом гистологических особенностей.

г) Антитела к антигенам клеток клубочка. Антитела к антигенам клеток клубочка могут реагировать с компонентами клеток и вызывать цитотоксические и другие повреждения. Например, антитела к антигенам мезангиальных клеток могут вызвать мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток; антитела к антигенам эндотелиальных клеток обусловливают эндотелиальные повреждения и тромбоз сосудов; антитела к некоторым антигенам висцеральных эпителиальных клеток у экспериментальных животных обусловливают протеинурию. Этот механизм может играть определенную роль в некоторых иммунных нарушениях у человека в отсутствие депозитов иммунных комплексов при иммунофлуоресцентном исследовании.

В заключение следует отметить, что большинство гломерулонефритов у человека — результат отложения в мезангии или вдоль БМК дискретных иммунных комплексов, выявляемых с помощью иммунофлуоресцентного исследования. Однако бывает сложно определить, формируются ли депозиты циркулирующих иммунных комплексов или депозиты in situ либо участвуют оба механизма, т.к. отложение циркулирующих иммунных комплексов может привести к формированию в дальнейшем и депозитов in situ. Некоторые этиологические агенты, например вирусы гепатита В и С, могут обусловливать развитие мембранозной нефропатии (при накоплении депозитов in situ) и мембранопролиферативного гломерулонефрита (МПГН), более характерного для отложений циркулирующих иммунных комплексов. Таким образом, отложение иммунных комплексов в клубочке — важнейшее звено патогенеза гломерулярных повреждений.

д) Клеточный иммунитет. В настоящее время установлено, что важную роль в прогрессировании многих гломерулонефритов также играет повреждение клубочков, вызываемое сенсибилизированными Т-клетками. Значение активации иммунной системы подтверждается:
(1) выявлением активированных макрофагов, Т-клеток и их продуктов в клубочках при некоторых формах гломерулонефрита у человека и в эксперименте;
(2) активацией лимфоцитов in vitro и in vivo при контакте с антигенами при гломерулонефрите у человека и в эксперименте;
(3) прекращением повреждения клубочков при истощении лимфоцитов;
(4) индукцией повреждения клубочков при переносе Т-клеток от больных животных к здоровым. При некоторых формах БПГН активированные Т-лимфоциты способствуют распространению воспаления, вызванного антителами к БМК.

е) Альтернативный путь активации системы комплемента. Альтернативный путь активации системы комплемента участвует в патогенезе МПГН типа II, а также может вовлекаться в патогенез некоторых пролиферативных гломерулонефритов.

ж) Повреждение эпителия. Повреждение эпителия может быть вызвано антителами к антигенам его висцерального слоя, токсинами (например, в экспериментальной модели протеинурии, вызванной введением аминонуклеозида пуромицина), некоторыми цитокинами или еще мало изученными факторами, как в случае болезни минимальных изменений и ФСГС (см. далее). Эти повреждения сопровождаются изменениями морфологии подоцитов, включая сглаживание их отростков, вакуолизацию, а также ретракцией, потерей адгезии и отслойкой подоцитов от базальной мембраны, что проявляется протеинурией.

з) Медиаторы повреждения клубочков. Какие механизмы вовлечены в повреждение клубочка при попадании в него сенсибилизированных Т-клеток и возбудителей иммунных реакций? Основными медиаторами острого и хронического воспалений являются клетки и молекулы. Рассмотрим лишь некоторые из них.

- Клетки. При определенных видах гломерулонефрита нейтрофилы и моноциты инфильтрируют клубочек, как правило, в результате активации системы комплемента, вызывающей продукцию хемотаксических агентов (в основном С5а), а также путем Fc-опосредованных адгезии и активации. Нейтрофилы выделяют протеазы, вызывающие деградацию БМК, АФК, инициирующие повреждение клеток, и метаболиты арахидоновой кислоты, снижающие СКФ.

Макрофаги, Т-лимфоциты и NK-клетки, инфильтрирующие клубочек при антитело-опосредованном и клеточно-опосредованном иммунных ответах, в случае активации выделяют множество биологически активных молекул.

При иммунном повреждении в клубочке происходит агрегация тромбоцитов. Высвобождаемые при этом эйкозаноиды и факторы роста могут привести к манифестации гломерулонефрита. Антитромбоцитарные агенты оказывают благоприятное влияние на течение гломерулонефрита как у животных, так и у человека.

Резидентные клетки клубочка, особенно мезангиальные, могут продуцировать некоторые медиаторы воспаления, в частности АФК, цитокины, хемокины, факторы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии. При отсутствии лейкоцитарной инфильтрации эти вещества могут инициировать в клубочках воспалительную реакцию.

- Молекулы. В патогенезе гломерулярных повреждений участвуют практически все известные медиаторы воспаления.

Хемотаксические компоненты системы комплемента С5b-С9 индуцируют приток лейкоцитов (так называемое комплемент-нейрофил-зависимое повреждение), что приводит к формированию мембраноатакующих комплексов. С5b-С9 вызывает лизис клеток и стимулирует продукцию оксидантов, протеаз и других медиаторов воспаления мезангиальными клетками. Таким образом, даже при отсутствии нейтрофилов наличие С5b-С9 может привести к протеинурии, которая наблюдается при мембранозной нефропатии.

Эйкозаноиды, оксид азота, ангиотензин и эндотелии влияют на гемодинамику.

Цитокины, особенно IL-1 и TNF, продуцируемые лейкоцитами и резидентными клетками клубочка, вызывают адгезию лейкоцитов и другие эффекты.

Хемокины, например моноритарный хемоаттрактантный белок 1 и CCL5, стимулируют приток моноцитов и лейкоцитов.

Факторы роста (например, PDGF) участвуют в регуляции пролиферации мезангиальных клеток. TGF-b, фактор роста соединительной ткани и фактор роста фибробластов, по всей видимости, играют критическую роль в накоплении ВКМ и гиалинозе, что приводит к гломерулосклерозу при хронических поражениях почек. Предполагается, что VEGF поддерживает целостность эндотелия и может регулировать проницаемость капилляров.

Система коагуляции также является медиатором повреждений клубочка. При гломерулонефритах в клубочке часто содержится фибрин, который может просачиваться в пространство капсулы Боумена и стимулировать пролиферацию париетальных клеток (т.е. формирование полулуний). Отложение фибрина происходит в основном из-за стимуляции прокоагулянтной активности макрофагов. Ингибитор активатора плазминогена типа 1 усиливает тромбоз и фиброз путем ингибирования процесса разрушения фибрина и матриксных белков.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) прогрессирования гломерулонефрита"

1. Признаки и клиника болезней почек
2. Клиника гломерулонефрита (гломерулопатии)
3. Морфология гломерулонефрита (гломерулопатии)
4. Механизм развития (патогенез) гломерулонефрита - гломерулопатии
5. Механизм развития (патогенез) прогрессирования гломерулонефрита
6. Механизм развития (патогенез) острого пролиферативного гломерулонефрита
7. Механизм развития (патогенез) быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН)
8. Механизм развития (патогенез) нефротического синдрома
9. Механизм развития (патогенез) мембранозной нефропатии
10. Механизм развития (патогенез) болезни минимальных изменений