Изменения нерецепторных тирозинкиназ при развитии рака
Мутации, вызывающие активацию латентных онкогенов, происходят и в некоторых нерецепторных тирозинкиназах, функционирующих в норме в сигнальных путях, регулирующих рост клеток. Кроме того, в данной группе, как и в группе тирозинкиназных рецепторов, мутации гена могут принимать форму хромосомных транслокаций, в результате которых возникают гибридные гены, кодирующие активные и неуправляемые тирозинкиназы.
Важным примером данного онкогенного механизма является c-ABL-тирозинкиназа. При хронической миелоидной лейкемии и определенных формах острых лейкемий проявляется тирозинкиназная активность ABL, т.к. ген ABL перемещен из его нормального местоположения на 9-й хромосоме в 22-ю хромосому, где он соединяется с геном BCR. Белок-гибрид BCR-ABL имеет мощную, нерегулируемую тирозинкиназную активность, которая обусловлена его структурными особенностями, но самое основное его свойство — самоподдержание активности.
Это свойство характерно для многих тирозинкиназ гибридного происхождения, причем самоподдержание активности новой молекулы вызывает нетирозинкиназный партнер. Революционным стало создание метода лечения хронической миелоидной лейкемии иматиниба мезилатом — препаратом с низкой токсичностью и высокой терапевтической эффективностью, ингибирующим BCR-ABL-киназу. Это еще один пример разработки препарата исходя из понимания молекулярных основ злокачественных опухолей. Данные факты также являются подтверждением концепции онкогенной зависимости опухолей.
Несмотря на наличие множества мутаций в других генах, для существования опухоли необходимо именно прохождение сигнала через ген BCR-ABL, при этом блокирование активности BCR-ABL лежит в основе эффективной терапии. Транслокация BCR-ABL, возможно, является ранним инициирующим событием в развитии лейкемий. Все другие мутации отбираются и группируются таким образом, чтобы поддерживать постоянную активность BCR-ABL. BCR-ABL можно рассматривать как центр, вокруг которого выстраивается вся молекулярная структура опухоли. Уберите его путем блокирования BCR-ABL-киназы — и структура разрушится.
С другой стороны, нерецепторные тирозинкиназы при точечной мутации активируются путем отмены функционирования негативного регуляторного домена, сдерживающего в норме активность фермента. Например, некоторые миелопролиферативные заболевания, в первую очередь истинная полицитемия и первичный миелофиброз, ассоциированы с активирующей точечной мутацией в тирозинкиназе JAK2.
В свою очередь, аберрантная киназа JAK2 активирует факторы транскрипции из семейства STAT, поддерживающие пролиферацию и жизнеспособность опухолевых клеток, независимую от факторов роста. Обнаружение перечисленных молекулярных изменений явилось основанием для испытания JAK2-ингибиторов в лечении миелопролиферативных заболеваний и стимулировало поиск активирующих точечных мутаций в других нерецепторных тирозинкиназах во многих злокачественных опухолях человека.
Факторы транскрипции. Как все дороги ведут в Рим, так в конечном счете все пути, передающие сигналы в клетке, достигают ядра и оказывают влияние на большую группу генов, последовательно направляющих вход клеток в митоз. Действительно, конечным результатом передачи сигналов от онкогенов, таких как RAS или ABL, является стимуляция ядерных факторов транскрипции, носящая непрерывный характер, а те, в свою очередь, подключают гены-промоторы роста.
Факторы транскрипции содержат специфическую аминокислотную последовательность или фрагмент, которые позволяют им связываться с ДНК либо вызывать димеризацию для связывания ДНК. При связывании этих белков со специфическими последовательностями геномной ДНК происходит активация транскрипции генов. Таким образом, автономный рост также может стать следствием мутаций в генах, регулирующих транскрипцию ДНК. Множество онкопротеинов, включая продукты генов MYC, MYB, JUN, FOS, а также онкогены REL функционируют как факторы транскрипции, регулирующие транскрипцию таких генов-промоторов роста, как циклины. Среди перечисленных генов в опухолях человека наиболее часто активен ген MYC.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Протоонкоген MYC в развитии опухолей"
Оглавление темы "Патофизиология онкологических заболеваний":- Онкоген RAS и его характеристика
- Изменения нерецепторных тирозинкиназ при развитии рака
- Протоонкоген MYC в развитии опухолей
- Циклины и циклин-зависимые киназы в развитии опухолей
- Гены-супрессоры опухоли и их характеристика
- Ген RB и его значение в развитии опухоли
- Ген p53 и его значение в развитии опухоли
- Ген APC и его значение в развитии опухоли
- Ген INK4a/AKF (локус CDKN2A) и его значение в развитии опухоли
- Сигнальный путь TGF-b и его значение в развитии опухоли