Гемоглобинопатии у детей. Серповидноклеточная анемия

Гемоглобинопатии у детей. Серповидноклеточная анемия

В результате точечных мутаций и делеций генов гемоглобина происходят структурные изменения в молекулах гемоглобина, ведущие к нарушению его функций. Глобиновые гены обнаруживаются в кластерах на хромосоме 11 (b-глобины) и 16 (а-глобилы) и представляют собой минимум шесть консервативных дупликатных генов. Они контролируются исключительно сложными процессами, которые осуществляются как в направлении восходящих локусов, так и в точке, сцепленной с Х-хромосомой.

С большой вероятностью можно предположить, что фетальные и взрослые не-а-гены находятся в одном кластере. Последовательность генов на хромосомах соответствует онтогенезу. Происходит транслирование кластеров а- и (3-генов с комбинированием глобиновых молекул в эмбриональные гемоглобины Gower-1 (?2е2), Gower-2 (ct2e2) и Portland. Эмбриональные гемоглобины не обнаруживаются в кровотоке после 8 нед. гестации, и к 9-й неделе основным гемоглобином является HbF(cc2Y2)- У нормальных индивидов на первом месяце гестации появляется НbА (а2b2), но он становится доминирующим гемоглобином только после рождения. НbА2 (а282) появляется незадолго перед рождением и в низкой концентрации присутствует в крови на всем протяжении взрослой жизни.

Функциональные свойства измененного гемоглобина можно до некоторой степени прогнозировать по месту мутации. Мутации в участке гемового кармана влияют на сродство к кислороду, а мутации на периферии — на свойства гемоглобина. Некоторые гематологи предлагают более краткую классификацию аномалий гемоглобинов на качественные (структурные аномалии, т. е. серповидные гемоглобины) и количественные (связанные с продукцией гемоглобина, т. е. талассемии, гемолитические анемии).

Существует около 700 вариантов гемоглобина; большая часть из них (634) является результатом точечных мутаций, остальные — результат замещений аминокислот, делеций или вставок, удлинения цепей или слияний. Большинство вариантов встречается очень редко. Варианты, обусловленные эволюционным «давлением» малярии, являются наиболее распространенными в мире и бросают основной вызов здоровью общества, так как в результате совершенствования здравоохранения значительно продлевается жизнь людей с данным заболеванием.
Диагноз наиболее распространенных гемоглобинопатии может быть поставлен при скрининге новорожденных, что позволяет вовремя начать лечение.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия (СКА) существует в малярийных районах мира в течение тысячелетий, но официально была признана западноевропейским научным сообществом после описания серповидных эритроцитов Герриком (Неrrick) в 1910 г. В малярийных районах существует селективная устойчивость к малярии гетерозигот (HbAS), хотя механизм данного преимущества пока неясен.

Индивидуумы с носительством СКА отличаются более низким уровнем паразитемии Plasmodium falciparum, более высоким количеством гемоглобина и менее тяжелыми повторными инфекциями, чем индивидуумы с гомозиготным НbА В этих областях существуют необычные факторы, которые влияют на резистентность к малярии, например, хемокиновые рецепторы Duffy, рецепторы к Г-6-ФДГ, HLA-B53 и HLA-DRB1*1302.

Серповидноклеточная анемия (СКА) обнаруживается в эндемичных по малярии районах (Северная Африка, Италия, Греция, Центральная Индия и Африка к югу от Сахары). В результате работорговли СКА распространилась также в Северную, Центральную и Южную Америку и район Карибского бассейна. Наиболее подвержены этому заболеванию выходцы из Африки, но оно также встречается у латиноамериканцев, арабов, индийцев и белых.

В нашей стране частота заболевания составляет 1 случай на 625 живых новорожденных афроамериканцев. Тяжесть СКА в какой-то степени зависит от гаплотипа, специфичного для района происхождения мутации HbS: Сенегал, Бенин, Банту, Азия.

HbS появляется в результате изменения одной пары оснований (замены тимина на аденин) в 6-м кодоне (3-гена. В результате такой замены в положении 6 на молекуле b-глобина вместо глутамина кодируется валин. Здесь происходит изменение заряда, что делает возможным полимеризацию гемоглобина в условиях гипоксии. На способность HbS к полимеризации влияют такие факторы, как ацидоз, концентрация гемоглобина и сочетание HbS с другими гемоглобинами. 2,3-ДФГ и рН влияют на сродство к кислороду; увеличение 2,3-ДФГ и снижение рН усиливают полимеризацию.

Концентрация гемоглобина оказывает менее выраженный эффект, более высокая концентрация усиливает полимеризацию. Влияние других гемоглобинов зависит от степени их гомологии с HbS; ниже приводятся гемоглобины в порядке убывания их способности к сополимеризации: S, С, D О Arab, A, J, F. В настоящее время можно ожидать появления новых методик лечения СКА, учитывающих влияние на полимеризацию других гемоглобинов, внутриклеточного рН и средней клеточной концентрации гемоглобина. В результате разрыва мембраны, повышенной адгезивности серповидных ретикулоцитов и увеличения числа лейкоцитов СКА обычно ассоциируется с тромботической коагулопатией, которая делает заболевание более тяжелым.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гомозиготность по гемоглобину S. Клиника серповидноклеточной анемии (СКА)"

Оглавление темы "Гемолитические анемии у детей":