Механизмы развития (патогенез) дилатационной кардиомиопатии

Механизмы развития (патогенез) дилатационной кардиомиопатии

Термином «дилатационная кардиомиопатия» (ДКМП) обозначают вид кардиомиопатии, характеризующийся прогрессирующей дилатацией сердца и систолической дисфункцией, обычно вместе с сопутствующей гипертрофией. Иногда используют термин «застойная кардиомиопатия».

а) Морфология. При ДКМП сердце, как правило, увеличено (масса часто превышает норму в 2-3 раза), дряблое вследствие расширения всех отделов. Пристеночные тромбы — обычное явление и служат источником тромбоэмболии. Первичные изменения клапанов отсутствуют, а митральная или трикуспидальная регургитация возникает вследствие расширения левого или правого желудочка (функциональная недостаточность).

Коронарные артерии сужены незначительно, и обструкцией нельзя объяснить степень дисфункции миокарда.

Гистологические изменения при ДКМП неспецифичны и обычно не указывают на природу этиологического агента. Кроме того, тяжесть морфологических изменений не отражает степень дисфункции и, соответственно, прогноз для пациента. Большинство кардиомиоцитов гипертрофированы, имеют увеличенные ядра. Некоторые клетки истончены, вытянуты и расположены беспорядочно.

В разной степени присутствует фиброз интерстициальной ткани и эндокарда. Отдельные участки миокарда замещены небольшими субэндокардиальными рубцами, что свидетельствует о перенесенном ишемическом некрозе, вызванном дисбалансом между перфузией и потребностью миокарда в кислороде вследствие гипертрофии.

Дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатии

Причины и последствия дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии.
Некоторые виды дилатационной кардиомиопатии и практически все виды гипертрофической кардиомиопатии детерминированы генетически.
Генетические механизмы дилатационной кардиомиопатии представляют собой мутации одного из многочисленных белков, преимущественно белков цитоскелета, но также саркомеров, митохондрий и оболочки ядра.
В отличие от этого мутантные гены, обусловливающие гипертрофическую кардиомиопатию, кодируют саркомерные белки.
Хотя эти два вида кардиомиопатии существенно различаются на субклеточном уровне и по морфологическому фенотипу,
они имеют общие клинические признаки.

б) Патогенез. У многих пациентов ДКМП является семейным заболеванием, однако ДКМП также может быть результатом внешних воздействий на миокард или взаимовлияния генетических и внешних факторов (в конечном итоге обусловливающих типичную клинико-патологическую картину). Развитие ДКМП может быть обусловлено:
(1) миокардитом (воспалительным заболеванием, вызываемым, в частности, вирусными инфекциями);
(2) токсическим влиянием (включая побочные эффекты химиотерапевтических агентов и хронический алкоголизм, которым, по данным анамнеза, страдают от 10 до 20% пациентов);
(3) беременностью и родами.

- Генетические факторы. В 20-50% случаев ДКМП носит семейный характер и развивается из-за наследственных генетических аномалий. ДКМП наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу. Сцепленный с Х-хромосомой, аутосомно-рецессивный и митохондриальный типы наследования наблюдаются реже. Генетические аномалии как причина семейной ДКМП у человека чаще обусловлены мутациями генов, кодирующих белки цитоскелета, экспрессируемые кардиомиоцитами.

В некоторых семейных случаях ДКМП наблюдаются делеции митохондриальных генов, вызывающие дефекты окислительного фосфорилирования; в других семьях обнаружены мутации генов, которые кодируют ферменты Р-окисления жирных кислот. Митохондриальные дефекты наиболее часто приводят к развитию ДКМП у детей. ДКМП, наследуемая по сцепленному с Х-хромосомой типу, обычно проявляется в подростковом возрасте или в возрасте немногим старше 20 лет и, как правило, быстро прогрессирует.

Этот вид ДКМП ассоциируется с мутациями гена, кодирующего дистрофии — мембраносвязанный белок цитоскелета, играющий критическую роль в связывании внутреннего цитоскелета с ВКМ. Следует напомнить, что мутантный дистрофии обнаруживается при большинстве распространенных миопатий скелетных мышц (например, при миопатиях Дюшена и Беккера). У некоторых пациентов и в семьях с мутациями гена дистрофина ДКМП служит первичным клиническим проявлением миопатии.

Другие виды ДКМП ассоциируются с мутациями генов, кодирующих сердечный а-актин (связывает саркомер с дистрофином), десмин и белки ядерной оболочки — ламин А и ламин С. Вследствие возможного общего происхождения сократительных кардиомиоцитов и элементов проводящей системы нарушения проведения также могут ассоциироваться с ДКМП.

- Миокардит. Клинические исследования с применением анализа последовательно полученных эндомиокардиальных биоптатов показали переход миокардита в ДКМП. В других исследованиях в миокарде пациентов с ДКМП были обнаружены вирусные нуклеиновые кислоты, принадлежащие вирусу Коксаки В и другим энтеровирусам. Это свидетельствует о том, что по меньшей мере в некоторых случаях ДКМП является следствием вирусного миокардита.

- Алкоголь и другие токсины. Злоупотребление алкоголем напрямую связано с развитием ДКМП: причиной поражения миокарда могут быть токсичность этанола и вторичные нарушения пищеварения.

Алкоголь или его метаболиты (особенно ацетальдегид) оказывают прямое токсическое действие на миокард, однако по морфологическим признакам невозможно отличить алкогольную кардиомиопатию от ДКМП другой этиологии. Кроме того, хронический алкоголизм может ассоциироваться с дефицитом тиамина, приводящим к болезни сердца, называемой бери-бери (также неотличимой от ДКМП).

В других случаях причиной дисфункции миокарда служит неалкогольный токсический инсульт. Особое значение имеет поражение миокарда, вызванное некоторыми химиотерапевтическими препаратами, например доксорубицином (адриамицином). В прошлом наблюдались случаи ДКМП, вызванные отравлением солями кобальта.

- Беременность и роды. В поздние сроки беременности либо через несколько недель или месяцев после родов может развиться особый вид ДКМП — кардиомиопатия беременности. Причины ее изучены еще недостаточно; вероятно, заболевание является многофакторным. Предположительные причины — гипертензия беременных, перегрузка объемом, дефицит питательных веществ, другие метаболические нарушения или еще недостаточно изученные иммунные реакции.

Исследования выявили связь кардиомиопатии беременности с повышенным уровнем антиангиогенного продукта расщепления гормона пролактина, содержание которого возрастает в поздние сроки беременности. В экспериментах на мышах показано, что блокирование секреции пролактина с помощью бромокриптина предотвращает развитие кардиомиопатии беременности, указывая на возможность новой терапевтической стратегии.

в) Клинические признаки. ДКМП возможна в любом возрасте, включая детский, однако чаще заболевают в возрасте 20-50 лет. Медленно развиваются признаки и симптомы ХСН: одышка, быстрая утомляемость, снижение способности переносить физическую нагрузку. На терминальной стадии фракция выброса часто составляет менее 25% (в норме 65%). 50% пациентов умирают в течение 2 лет от начала заболевания, и только 25% живут более 5 лет.

Состояние некоторых тяжелобольных пациентов неожиданно может улучшаться в результате лечения. Нередко наблюдаются вторичная митральная регургитация и нарушения сердечного ритма. Смерть обычно обусловлена прогрессирующей сердечной недостаточностью или аритмией и может наступить внезапно. Не исключена возможность эмболии в результате отрыва внутрисердечного тромба. Нередко методом выбора в лечении таких пациентов является трансплантация сердца. Некоторым больным подключают аппарат для механической поддержки функции сердца, причем иногда удается добиться длительной регрессии дисфункции миокарда.

Схематическое изображение кардиомиоцита.
Показаны ключевые мутантные белки при дилатационной кардиомиопатии (красный цвет),
гипертрофической кардиомиопатии (синий цвет) или обоих видах (зеленый цвет).

Дилатационная кардиомиопатия:
(А) Дилатация и гипертрофия всех четырех камер сердца. Виден зернистый пристеночный тромб (стрелка) в области верхушки левого желудочка.
Коронарные артерии были проходимы.
(Б) Гистологический срез, на котором видны различной степени гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз (коллаген имеет синий цвет при окрашивании по Массону).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии"

Оглавление темы "Патогенез болезней сердца":