Анализ сцепления наследственно предрасположенных болезней с маркерами. Особенности наследственных болезней.

Одним из наиболее перспективных подходов к идентификации генов предрасположенности к БНП в настоящее время считают анализ сцепления заболевания с полиморфными ДНК-маркерами. Для анализа используют от 300 до 500 таких маркеров, распределенных по всему геному. В последние годы для выявления сцепления мультифакториальных заболеваний с определенным геном все чаще применяют метод полногеномного скрининга. Однако до настоящего времени ни для одного мультифакториального заболевания не удалось идентифицировать все гены.

Полезная информация о локализации генов мультифакториальных заболеваний может быть получена и при скрещивании модельных животных, принадлежащих одной генетической линии. Использование этого метода позволяет исключить влияние генетической гетерогенности изучаемого заболевания и контролировать действие внешнесредовых факторов. Благодаря большому количеству потомков и высокой скорости размножения экспериментальных животных при их скрещивании удается картировать локусы количественных признаков, связанных с определенными видами наследственной патологии. К ограничениям этого метода следует отнести невозможность прямой экстраполяции результатов, полученных на животных, к человеку. В этом случае проводится анализ сходства генетических механизмов аналогичной патологии или гомологичных участков генома человека и экспериментального животного.

наследственно предрасположенные болезни

К настоящему времени картировано множество локусов, обнаруживающих сцепление с рядом широко распространенных БНП, таких как бронхиальная астма, атеросклероз, эссенциальная гипертензия и некоторых других. Однако до настоящего времени ни при одном мультифакториальном заболевании не удалось выявить все гены, участвующие в формировании генетической предрасположенности. Это связано с существованием сложной цепи патогенеза болезней с наследственной предрасположенностью, нарушение различных звеньев которой обусловливает генетическую гетерогенность отдельных нозологических форм. Таким образом, с генетической точки зрения каждая клиническая форма представляет собой группу наследственных дефектов с одинаковым клиническим проявлением. 8 свою очередь генетическая гетерогенность обусловливает различия в комбинации и тяжести клинических проявлений БНП.
Рассмотрим клинико-генетические характеристики ряда распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью.

Болезнь Альцгеймера - наиболее частое нейродегенеративное заболевание пожилого возраста, приводящее кдеменции у взрослых. Показано, что этим заболеванием страдают около 20 млн. человек и количество больных продолжает увеличиваться. Среди основных клинических проявлений болезни Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, характеризующееся резким снижением памяти, расстройствами речи, письма, праксиса, ориентировки в пространстве; эпилептические приступы и экстрапирамидные расстройства. Стечением времени у больного возникает полный распад личности и выраженное физическое истощение. Изучение клинических характеристик заболевания позволило выделить две его основные формы - с ранним и поздним началом. При раннем варианте симптомы появляются в возрастном интервале 40—58 лет, а при позднем — в возрасте 58—80 лет. Дальнейшие исследования показали, что существуют семейные формы болезни Альцгеймера, при которых в семье диагностировано, по крайней мере, два случая заболевания, и спорадические. Семейное накопление наиболее часто выявляется в группе болезни с ранним началом, на которую и было обращено основное внимание при проведении генетических исследований. Использование генеалогических данных и различных методов ДНК-анализа (прежде всего, изучение сцепления с полиморфными ДНК-маркерами) позволило: во-первых, выявить генетическую гетерогенность этой группы болезни Альцгеймера, характеризующейся существованием нескольких полилокусных вариантов, и установить аутосомно-доминантный тип их наследования а, во-вторых, идентифицировать три гена, мутации в которых приводят к возникновению трех моногенных форм болезни. Один из этих генов АРР (от англ. amyloid precuros protein), локализован на хромосоме 21q21 и кодирует предшественник р-амилоида, участвующий вформировании амилоидных бляшек в веществе мозга. Два других гена, локализованные на хромосомах 14q24.3 и 1q31 -42 соответственно, кодируют мембранные белки пресенилины, экспрессируются исключительно в нейронах и обеспечивают регуляцию транспорта ряда мембранных белков, втом числе и предшественника амилоида.

Нарушение этого процесса приводит к избыточной продукции данного белка, а также к усилению интенсивности апоптоза нейронов. В ряде семей с аутосомно-доминантной сегрегацией болезни Альцгеймера не выявлено мутаций в трех перечисленных генах, что предполагает существование большей генетической гетерогенности этого заболевания, вероятно не ограниченной тремя указанными генетическими вариантами. Кроме того, установлено, что лишь в 23—30% всех случаев болезнь Альцгеймера является семейной, гораздо чаще заболевание носит спорадический характер и имеет мультифакториальную природу.

К таким вариантам относится подавляющее число случаев заболевания с поздним началом. Для изучения генетических механизмов этой группы болезни Альцгеймера были использованы методы анализа ассоциаций с различными аллелями генов, продукты которых могут участвовать в патогенезе заболевания. Основное внимание было обращено на поиск ассоциаций заболевания с аллелями генов, имеющих отношение к формированию амилоидных бляшек. Благодаря этим исследованиям быладоказана ассоциация болезни Альцгеймера с одним из аллелей гена аполипопротеина Е (аро-Е), локализованного на хромосоме 19ql3.2 и имеющего три основных аллеля. Установлено, что кодируемые этим геном изоформы белка, специфически связываются с амилоидом. При проведении сравнительного анализа частоты встречаемости трех аллелей гена у родственников больных и в контрольной популяции показано, что один из этих аллелей - е4 достоверно чаше встречается у больных с поздней формой болезни Альцгеймера, чем в контрольной группе. Частота этого аллеля у больных составляла 50%, в то время как у здоровых людей из группы контроля она не превышала 15%, что позволило высказать предположение о значительном вкладе этого аллеля в формирование генетической предрасположенности к заболеванию. Показано также, что риск развития болезни Альцгеймера напрямую связан с дозой этого аллеля и значительно выше у гомозигот по сравнению с гетерозиготами по этому аллелю. Полученные результаты явились основой для проведения тестирования на наличие генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера. Безусловно, обнаружение одного или двух аллелей е4 гена аро-Е не позволяет однозначно прогнозировать развитие заболевания. Это связано с одной стороны с тем, что только половина всех больных с болезнью Альцгеймера имеет этот аллель, а с другой -с тем, что у 15% людей, имеющих этот аллель, заболевание не развивается, что подтверждает мультифакториальную природу болезни. Таким образом, ген аро-Е является существенным, но не единственным фактором генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на идентификацию всех генов предрасположенности, формирующих сложную патогенетическую цепь заболевания. Представленный пример демонстрирует всю сложность изучения и оценки риска развития мультифакториальньгх заболеваний. Риск развития заболевания у носителей определенных генотипов, даже после выявления достаточно тесных ассоциаций с определенным аллелем того или иного гена, не является стопроцентным и зависит от ряда других генетических и средовых факторов.

- Читать далее "Эссенциальная гипертензия и гены. Атеросклероз и генетика. Бронхиальная астма и гены."

Оглавление темы "Диагностика наследственных заболеваний.":
1. Пероксисомные болезни. Синдром Цельвегера.
2. Генетика широко распространенных заболеваний. Механизмы развития предрасположенных болезней.
3. Болезни с наследственной предрасположенностью. Маркеры наследственно предрасположенных болезней.
4. Анализ сцепления наследственно предрасположенных болезней с маркерами. Особенности наследственных болезней.
5. Эссенциальная гипертензия и гены. Атеросклероз и генетика. Бронхиальная астма и гены.
6. Канцерогенез. Генетические аспекты канцерогенеза. Протоонкогены. Гены-супрессоры.
7. Генетические предпосылки развития опухоли. Трансформации клетки в опухоль.
8. Медико-генетическое консультирование. Профилактика наследственной патологии.
9. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний. Дородовая диагностика наследственной патологии.
10. Преимплантационная диагностика наследственных заболеваний. Диагностика наследственной патологии до имплантации.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: