Мутации в протоонкогенах в большинстве случаев возникают в соматических клетках под действием мутагенных факторов внешней среды, в качестве которых наиболее часто выступают промышленные и сельскохозяйственные яды, табачный дым, вирусы. В связи с этим мутации, возникшие именно в генах семейств протоонкогенов, обусловливают развитие большинства распространенных злокачественных новообразований у взрослых. В ряде случаев роль дополнительных провоцирующих факторов играют генные дефекты, приводящие к увеличению частоты хромосомных аберраций (предрасполагающих к развитию опухолей). В качестве примера можно привести рецессивные болезни, обусловленные нарушением процессов репарации, таких как пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия Луи—Бар, синдром Блума.

Принципиально другой патогенетический механизм наблюдается при возникновении мутаций в генах-супрессорах опухолей или антионкогенах. В этом случае для перехода нормальной клетки в злокачественную необходимы два последовательных мутационных события. Такую двухаллельную модель канцерогенеза предложили в 1972 г. Кнудсен и Стронг. Этот процесс носит название гомозиготизации или потери гетерозиготности. Гены-супрессоры опухолевого роста наследуются аутосомно-доминантно и при гетерозиготном состоянии аллеля (Аа) развитие опухоли не наблюдается. Механизмы канцерогенеза реализуются лишь в гомозиготных или гемизиготных по мутантному аллелю клетках.

В большинстве случаев индивид наследует мутантный аллель супрессорного гена опухоли от одного из родителей, для возникновения заболевания необходимо возникновение мутации во втором аллеле гена в соматической клетке. Наличие одного мутантного аллеля делает клетку более чувствительной к воздействию различных мутагенных факторов, под влиянием которых и возникает вторая мутация, приводящая к опухолевой трансформации клетки. Тот же механизм действует в случае, если оба родителя здоровы, а доминантная мутация, унаследованная ребенком, возникла в герминативной клетке de novo.

Потеря конституциональной гетерозиготности может возникать в результате следующих событий: 1) потери одного из гомологов вследствие нерасхождения хромосом в митозе, 2) нерасхождения хромосом в митозе в сочетании с редупликацией, 3) митотической рекомбинации, 4) генной конверсии, 5) делеции в области генов-супрессоров, 6) точковых мутаций.

В настоящее время идентифицировано свыше 20 супрессорных генов, мутации в которых приводят к развитию опухолей. Наиболее частыми мутациями в генах-супрессорах опухолевого роста являются миссенс-мутации и точковые делеции в структурной части гена. Примеры некоторых генов-супрессоров и семейные формы злокачественных новообразований, которые возникают вследствие мутаций, приводящих к потере гетерозиготности по доминантному аллелю этих генов, представлены в таблице.

Необходимо отметить, что мутации в одном из генов семейств протоонкогенов или генов-супрессоров опухолевого роста - важный, но не единственный фактор развития злокачественной опухоли. Процесс малигнизации (озлокачествления) носит многоступенчатый характер: завершение каждого этапа служит стартом для следующего, т.е. последовательно включаются все гены, обусловливающие злокачественную трансформацию клеток. Этот многостадийный процесс можно рассмотреть на примере одного из механизмов развития рака прямой кишки. Вследствие потери гетерозиготности по гену ЛРС происходит усиление клеточного роста (аденоматозный полипоз). При достижении размеров колонии аномальных клеток >1 см усиливается деметилирование ДН К в клетках клона (ранняя аденома), что приводит к активации протоонкогена Ki-ras и дальнейшему опухолевому росту.

Потеря конституциональной гетерозиготности по гену DCC (от англ. deleted in colorectal carcinoma) приводит к еще более интенсивному размножению аномальных клеток (вследствие отсутствия еще одного этапа контроля клеточного роста) и формированию поздней аденомы. Когда опухоль достигает определенных размеров, клетки, расположенные в ее центре, начинают испытывать острую гипоксию. Это приводит к мутации в гене ТР53 или к посттрансляционной модификации белка р53 с образованием его неактивной формы, В результате возникает непрофаммируемый рост клеток вследствие нарушения апоптоза,

Локусы некоторых протоонкогенов и генов-супрессоров располагаются в импринтинговых областях, вследствие чего механизмы развития опухолей и болезней геномного импринтинга сходны. И те, и другие могут быть обусловлены однородительской дисомией или нарушением процессов метилирования, что приводит к наличию либо двух импринтированных генов-супрессоров либо двух активных аллелей протоонкогенов.

Кроме того, показано, что воздействие ряда мутагенных факторов внешней среды может приводить как к активации протоонкогенов, так и к инактивации генов-супрессоров, т.е. обеспечивать реализацию обоих механизмов развития опухолей. В качестве примера может служить возникновение рака легких при нарушениях биотрансформации одного из компонентов табачного дыма — бензопирена. На первом этапе под действием системы цитохромов бензопирен превращается в гидроксильную форму и частично в бензопирен-7,8-диол, которые инактивируются под действием глутатион- или сульфотрансфераз и выводятся из организма. Однако частично диольная форма бензопирена под действием эпоксид-гидролазы превращается в бензопирен-7,8-диол-9Д0-эпоксид. Это вещество способно связываться с ДНК и вызывать активацию протоонкогенов или инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста, что и приводит к развитию злокачественных новообразований.

Увеличение активности ферментов 1-го этапа и снижение активности ферментов 2-го этапа приводит к резкому повышению концентрации бензопирен-7,8-диол-9,10-эпоксида и увеличению риска опухолевой трансформации клетки. Таким образом, нарушение активности ферментов детоксикации организма, напрямую не связанных с протоонкогенами и генами-супрессорами опухолевого роста, можно рассматривать как еще один механизм образования опухолей.

Следует заметить, что в ряде случаев мутации в одних и тех же генах являются этиологическим фактором возникновения рака различной локализации. Так, например, мутации в гене-супрессоре RBI довольно часто приводят к развитию злокачественной опухоли сетчатки глаза - ретинобластоме, но могут обусловливать возникновение остеосарком (злокачественных опухолей костной ткани). Мутации в гене TP5J, отвечающем за апоптоз клетки, детерминируют малигнизацию большинства опухолей различных органов и тканей. Возможно, это связано с универсальностью некоторых механизмов регуляции жизнеобеспечения различных типов клеток.

Таким образом, сложный процесс канцерогенеза, обусловленный комбинированным действием целого комплекса генетических и внешнесредовых факторов, многообразен и недостаточно изучен. Это существенно затрудняет профилактику онкологических заболеваний на основе выявления лиц, имеющих высокий риск возникновения различных форм рака. Исключения составляют пременопаузный семейный рак молочной железы (BRCA-I), постменопаузный семейный рак молочной железы (BRCA-2), наследственный полипоз толстой кишки (APQ, наследственный неполипозный рак толстой кишки (MSH-2, MLH-1, PMS-J, PMS-2), синдром Ли-Фраумени (ТР53), наследственная ретинобластома (RB-1), нейрофиброматоз (NF-1, NF-2), раки эндокринных желез (наиболее частый - щитовидной железы (MEN)). Все эти формы злокачественных новообразований, как правило, протекают по механизму потери гетерозиготности и в большинстве случаев являются наследственными.

Гетерозиготные носители мутаций, вызывающих эти формы опухолей, имеют практически 100%-й риск возникновения соответствующих онкологических заболеваний.

- Читать далее "Медико-генетическое консультирование. Профилактика наследственной патологии."